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犬弥漫性大 B 细胞淋巴瘤基因组图谱表征揭示复发性 H3K27M 突变与无进展生存相关
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性造血肿瘤，会影响人类和狗。虽然之前对犬 DLBCL (cDLBCL) 的研究大大提高了我们对该疾病的了解，但这些研究的大部分都依赖于全外显子组测序，而全外显子组测序在检测编码区以外的拷贝数畸变和其他基因组变化方面的能力有限。此外，许多此类研究缺乏足够的临床随访数据，因此很难在遗传变异和患者结果之间建立有意义的关联。我们的研究旨在使用全基因组测序来描述 cDLBCL 的突变情况，这些样本来自之前参加临床试验的 43 只狗，并且有纵向随访。我们专注于识别与编码点突变、拷贝数畸变显著或反复突变的基因，以及它们与患者结果的关联。我们确定了 26 个反复突变的基因、18 个拷贝数增加和 8 个拷贝数丢失。与之前的研究一致，最常见的突变基因包括 TRAF3 、 FBXW7 、 POT1 、 TP53 、 SETD2 、 DDX3X 和 TBL1XR1 。最显著的拷贝数增加发生在 13 号染色体上，与 MYC 和 KIT 等关键致癌基因重叠，而最常见的缺失是 26 号染色体上的局部缺失，包括 IGL 、 PRAME 、 GNAZ 、 RAB36 、 RSPH14 和 ZNF280B 。值得注意的是，我们的复发性突变基因集中显著富集了参与表观遗传调控的基因。特别是，我们在两个组蛋白基因 H3C8 和 LOC119877878 中发现了热点突变，导致 H3K27M 改变，预计会导致基因表达失调。最后，生存分析显示，H3C8 中的 H3K27M 突变与无进展生存的风险比增加有关。拷贝数异常与生存无关。这些发现强调了表观遗传失调在 cDLBCL 中的关键作用，并确认狗是研究新型组蛋白修饰治疗策略的生物活性的相关大型动物模型。
H3.3K27M 突变控制儿童胶质瘤细胞系的细胞生长和治疗耐药性
简单总结：虽然现在已经确定 H3.3K27M 突变与弥漫性中线胶质瘤的肿瘤发生有关，但它在治疗耐药性以及因此导致的致命结果中的作用仍然鲜为人知。在这里，得益于我们在儿童胶质瘤细胞中诱导 H3.3K27M 的模型，我们终于阐明了这一关键问题。因此，我们首次证明 H3.3K27M 可以独立于 TP53 改变而增加细胞的放射抗性能力。此外，由于药物库筛选，我们证明这种突变可以根据细胞环境显著调节这些细胞对不同类别化合物的反应，从而为新的治疗策略铺平了道路。总之，我们的研究结果证明，除了在肿瘤发生中的作用之外，H3.3K27M 突变的存在本身会改变儿童胶质瘤细胞对治疗的反应。
三甲基 - 内酮H3-k27兔子PAB
组蛋白是基本的核蛋白，负责真核生物中染色体纤维的核小体结构。核小体由大约146 bp的DNA包裹在组蛋白八聚体周围，该组蛋白八聚体由四个核心组蛋白（H2A，H2B，H3和H4）组成。通过接头组蛋白H1与核小体之间的DNA的相互作用进一步压实染色质纤维，以形成高阶染色质结构。该基因是无固有的，并且编码是组蛋白H3家族成员的复制依赖性组蛋白。该基因的转录本缺乏Polya尾巴；取而代之的是，它们包含一个终止终止元素。 该基因与6p22-p21.3染色体基因簇中的其他H3基因分开。该基因的转录本缺乏Polya尾巴；取而代之的是，它们包含一个终止终止元素。该基因与6p22-p21.3染色体基因簇中的其他H3基因分开。
G1长度指示H3K27ME3风景
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年8月26日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.12.05.570186 doi：Biorxiv Preprint
小儿弥漫性中线神经胶质瘤H3K27改变
简单的摘要：弥漫性中线神经胶质瘤（DMG），尤其是弥漫性内在的蓬托胶质瘤（DIPG），是一种致命的小儿脑肿瘤，难以诊断并且缺乏任何实际治疗方法。这些肿瘤通常会影响幼儿的深层中线大脑结构，这表明与早期大脑发育和分化有联系。H3K27M突变会触发DIPG，影响基因表达和脑发育。尽管有针对性的基因突变药物干预措施，但该疾病的严峻预后仍未改变。DIPG患者通常在诊断后12至18个月内屈服于疾病。我们的审查发现，超过85％的DIPG肿瘤在组蛋白基因中具有K27M突变，促进异常生长。该突变影响至关重要的大脑过程，包括上皮 - 间质转变途径，有可能解释有和没有K27M的神经胶质瘤之间的差异。这些突变的时机尚不清楚。一个想法是，这些突变可能是在出生前大脑早期发育过程中开始的。
onc201（dordaviprone）在复发性H3 K27M - 突变弥漫性中线神经胶质瘤
Isabel Arrillaga-Romany，医学博士，博士1;莎朗·加德纳（Sharon L. Gardner），医学博士2； Yazmin Odia，医学博士，MS，FAAN 3；多莉·阿奎莱拉（Dolly Aguilera），医学博士4；约书亚·E·艾伦（Joshua E. Allen），博士5； Tracy Batchelor，医学博士，MPH 6； Nicholas Butowski，MD 7；马里兰州克拉克·陈（Clark Chen），博士8； Timothy Cloughesy，医学博士9； Andrew Cluster，MD 10；约翰·德·格鲁特（John de Groot），医学博士7； Karan S. Dixit，MD 11; Jerome J. Graber，医学博士，MPH 12； Aya M. Haggiagi，医学博士13;丽贝卡·哈里森（Rebecca A. Harrison），医学博士14； Albert Kheradpour，医学博士15； Lindsay Kilburn，医学博士16； Sylvia C. Kurz，医学博士，博士17;广播Lu，MBBS 18； Tobey J. MacDonald，医学博士4； Minesh Mehta，医学博士3; Allen S. Melemed，MD 5； Phioanh Leia Nghiemphu，医学博士9; Samuel C. Ramage，博士5； Nicole Shonka，医学博士19； Ashley Sumrall，医学博士，FACP 20； Rohinton Tarapore，博士5； Lynne Taylor，医学博士，Faan，Fana 12； Yoshie Umemura，医学博士21；以及医学博士Patrick Y. Wen，PhD 6
HSP90 C末端结构域抑制通过减少肝细胞癌中的K274单素化来促进VDAC1低聚
依赖电压的阴离子选择通道蛋白1（VDAC1）是线粒体外膜中最丰富的蛋白质，在控制肝细胞癌（HCC）进展中起着至关重要的作用。我们先前的研究发现，胞质分子伴侣热休克蛋白90（HSP90）与VDAC1相互作用，但是HSP90的C末端和N末端结构域对VDAC1寡聚物形成的影响尚不清楚。在这项研究中，我们专注于Hsp90的C末端结构域对VDAC1低聚，泛质国家和VDAC1通道活动的影响。我们发现HSP90 C末端结构域抑制剂Novobiocin促进了VDAC1低聚，细胞色素C的释放和激活的线粒体凋亡途径。原子粗粒子建模模拟揭示了HSP90α稳定的VDAC1单体的C末端结构域。将纯化的VDAC1重构为平面脂质双层，斑块夹的电生理实验表明，HSP90 C末端抑制剂Novobiocin通过促进VDAC1寡聚化增加了VDAC1通道电导。线粒体泛素化蛋白质组学的结果表明，Nokobiocin治疗后VDAC1 K274单泛素化显着降低。VDAC1（K274R）的位置定向突变弱的HSP90α-VDAC1相互作用和VDAC1寡聚的增加。综上所述，我们的苏尔特表明，HSP90 C末端结构域的抑制通过减少VDAC1 K274单素化来促进VDAC1寡聚和VDAC1通道电导，从而为HCC的线粒体靶向HCC靶向HCC提供了新的观点。
H3 K27M改变的弥漫性中线胶质瘤-Thieme Connect
抽象的弥漫性中线神经瘤H3 K27M改变是在2021年世界卫生组织（WHO）分类中的最近更名为中枢神经系统肿瘤的分类，此前曾被标记为差异中线胶质瘤H3 K27M Mutant在2016年更新，并在2016年更新，并在2016年更新和diffuse Interinsic pontinsic plihoma gli瘤在鉴定出导致H3 K27降压化的多次变化后，改变了该肿瘤亚型的定义。为了进一步描述小儿和成人人口中的新实体，我们对当前文献进行了综述，研究了遗传学，流行病学，临床，放射学，组织病理学，治疗和预后特征，尤其是突出了成人和儿童之间的差异。这种肿瘤在儿童中更常见，预后较差。此外，儿童期H3 K27改变的神经胶质瘤在脑干中更为常见，但在成年人的丘脑中更常见。可悲的是，这些肿瘤存在有限的治疗选择，放射疗法是唯一可改善总体生存的治疗方法。
胆碱通过miR-129-5p调节SOX4并在发育中的Cortex
摘要：胆碱可用性调节发育中的大脑皮层中神经祖细胞的增殖和分化。在这里，我们研究了该过程的分子机制，并证明了胆碱调节神经祖细胞中的转录因子SOX4。特别是，我们发现神经发生过程中的低胆碱摄入量会降低SOX4蛋白水平，从而导致EZH2的下调，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶。重要的是，我们证明了低胆碱不参与SOX4蛋白降解率，并确定蛋白质还原是由microRNA异常表达引起的（miR-129-5p）。确认miR-129-5p的作用，我们在神经祖细胞中进行了功能障碍和功能丧失测定，并证明直接改变miR-129-5p水平可能会影响SOX4蛋白水平。我们还观察到，Sox4和Ezh2的降低导致发育中的皮质中H3K27ME3的全球水平降低，导致了增殖和早熟分化的降低。据我们所知，我们第一次证明了一种营养素，胆碱可以调节主转录因子及其下游靶标，从而提供了对胆碱在大脑发育中作用的新颖洞察力。
Top2a 通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展
人们对社会性的胚胎发育了解甚少。我们筛选了 1120 种已知药物，发现胚胎抑制拓扑异构酶 II α (Top2a) 会导致斑马鱼出现持久的社会缺陷。在小鼠中，产前 Top2 抑制会导致社交互动和交流缺陷，而这些行为与自闭症的核心症状有关。斑马鱼 Top2a 突变导致一组基因下调，这些基因高度富含与人类自闭症相关的基因。Top2a 调节的和自闭症相关的基因组都具有多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的结合位点，PRC2 是一种负责 H3K27 三甲基化 (H3K27me3) 的调节复合物。此外，这两个基因组都高度富含 H3K27me3。抑制 PRC2 成分 Ezh2 可挽救 Top2 抑制引起的社会缺陷。因此，Top2a 是进化保守途径的关键组成部分，该途径通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展。