XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemLDLR
靶向ANGPTL3，VERVE-201的体内基础编辑医学，在小鼠模型中实现了有效的和LDLR的肝脏编辑
本演讲包含1995年《私人证券诉讼改革法案法案》的含义中的“前瞻性陈述”，该法案涉及实质性风险和不确定性，包括有关启动Verve-201-201-Verve-201-2014的预期时机的陈述；公司的研发计划；以及公司计划的潜在优势和治疗潜力，包括Verve-2012。本演示文稿中包含的所有陈述，除了历史事实的陈述外，包括有关公司战略，未来运营，未来财务状况，前景，计划和管理目标的陈述，都是前瞻性的陈述。单词“预期”，“相信”，“继续”，“可以”，“估计”，“期望”，“预期”，“打算”，“五月”，“计划”，“计划”，“潜在”，“预测”，“项目”，“项目”，“应该”，“目标”，“意志”，“意志”，“意志”和类似的表达方式，并不打算识别出远见的陈述，全部识别这些概述的陈述，这些陈述都包含这些识别的单词。任何前瞻性陈述均基于管理层对未来事件的当前期望，并受到许多风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此类前瞻性陈述中所提出的或暗示的陈述具有物质上和不利的差异。此外，本演示文稿中包含的前瞻性陈述代表了本文之日起的公司的观点，不应依靠代表公司的观点，截至此日期之后的任何日期。公司预计随后的事件和发展将导致公司的观点改变。这些风险和不确定性包括但不限于与公司有限的运营历史有关的风险；该公司及时提交并获得其产品候选人的监管申请的能力；在临床试验中提高其候选产品；在预期的时间表上启动，注册和完成其正在进行的和将来的临床试验；正确估计公司候选产品的潜在患者人数和/或市场；在Verve-101，Verve-102和Verve-201的临床前研究和/或更早的临床试验中发现的临床试验阳性结果；在当前和将来的临床试验中预期的时间表下，推动其候选产品的开发；获得，维护或保护与其产品候选人有关的知识产权；管理费用；并筹集实现其业务目标所需的大量额外资本。讨论其他风险和不确定性以及其他重要因素，其中任何一个可能导致公司的实际结果与前瞻性陈述中包含的结果不同，请参见“风险因素”部分，以及对公司与证券和交易委员会的最新申请和公司交易所的最新申请，并在公司中对潜在风险，不确定性和其他重要因素进行讨论。但是，尽管公司可以选择在将来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但该公司明确否认了任何这样做的义务。
基于 CRISPR 的基因编辑增强 LDLR 表达...
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种常见的常染色体显性遗传病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 终生升高，导致早发性动脉粥样硬化和冠状动脉事件。约 85% 至 90% 经基因确诊的 FH 是由 LDLR 基因致病突变引起的，该基因的单倍体不足会导致 LDL-C 摄取降低 1,2 。目前可以使用他汀类药物和依折麦布等终生降脂药物，但有些患者往往无法耐受这些药物，无法达到理想的 LDL-C 水平 3 。一种较新的治疗方法是基于皮下注射单克隆抗体，这种抗体可以暂时抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，PCSK9 是一种促进 LDLR 溶酶体降解的蛋白质 4,5 。但这种方法作为单一疗法往往是不够的，因此需要与他汀类药物联合使用 6 。在这里，我们提出了一种新颖、直接且持久的治疗策略，通过基于 CRISPR 的基因编辑截断 LDLR 3' UTR 的一部分（其中包含负向调节 LDLR 表达的位点），以上调 LDLR 表达。在 HepG2 细胞系、FH 患者来源的淋巴母细胞系 (LCL) 和小鼠肝癌细胞系 Hepa1-6 中测试了编辑策略。通过 ddPCR 确认 3'UTR 的切除，并通过 qRT-PCR 量化 LDLR mRNA 水平。分别通过 Western Blot 和流式细胞术使用特异性抗体测定总 LDLR 水平和表面 LDLR 水平。最后，通过流式细胞术测量荧光标记的 LDL-C 的细胞摄入量来评估 3'UTR 切除对胆固醇摄取的影响。 HepG2 细胞中的切除效率约为 50%。与未经处理的细胞相比，切除的细胞显示 LDLR mRNA 水平上调 2 倍，表面 LDLR 增加 6 倍。3'UTR 切除导致 LDL-C 摄取增加 3 倍。患者来源的 LCL 显示出类似的结果，LDL-C 摄取增加 4 倍。此外，比较分析表明，我们的策略在增加 LDL-C 摄取方面优于 PCSK9 敲除 (KO) 和他汀类药物。这些发现支持我们基于 CRISPR 的基因编辑策略，即截断负责快速 LDLR mRNA 周转的区域以增强其表达并促进 LDL-C 摄取。这种独特的方法可能对多种高胆固醇血症相关疾病有用。