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DNMT3a 促进 LUAD 细胞增殖和转移...
背景：DNA甲基化模式的变化与肿瘤的发生发展密切相关，其中DNA甲基转移酶3α（DNMT3a）起着重要作用。但DNMT3a在肺腺癌（LUAD）中的作用和机制尚不清楚。本研究旨在探讨DNMT3a对LUAD细胞增殖和转移的潜在影响并探索其潜在的分子机制。方法：采用免疫组化和Kaplan-Meier生存分析方法探讨DNMT3a和组蛋白去乙酰化酶7（HDAC7）的表达与患者生存、预后及临床病理特征的关系。在体内和体外研究DNMT3a对LUAD细胞增殖和转移的影响。本研究采用重组慢病毒介导的体外基因过表达或敲减、蛋白质印迹法、定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）等方法，阐明DNMT3a促进LUAD细胞增殖和转移的潜在分子机制。结果：DNMT3a或HDAC7高表达与LUAD患者预后不良、AJCC第8版分期高、肿瘤分化差呈正相关，DNMT3a/HDAC7共同低表达的LUAD患者预后最差。DNMT3a上调可以通过上调HDAC7，进一步激活下游介质ZEB1和c-Myc的表达，促进LUAD细胞增殖和转移。相反，HDAC7 的过表达逆转了由 DNMT3a 下调介导的肿瘤生长和转移的减弱以及 c-Myc 和 ZEB1 表达的抑制，进一步表明 LUAD 中 DNMT3a 和 HDAC7 之间存在正反馈调节。结论：我们的研究结果首次证实，DNMT3a 通过上调 HDAC7 并进一步诱导 ZEB1 和 c-Myc 上调，充当诱导 LUAD 恶性进展的肿瘤启动子。靶向 DNMT3a 和 HDAC7 可能是 LUAD 的一种有前途的治疗策略。
吸烟者肺腺癌表观遗传调控 lncRNA 和 DNA 甲基化情况
在本研究中，我们利用来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 184 个合格肺腺癌 (LUAD) 组织样本和 21 个正常肺组织样本的临床和甲基化/表达数据，鉴定了与肺腺癌 (LUAD) DNA 甲基化相关的长链非编码 RNA (lncRNA)。我们鉴定了 1865 个与正常肺组织、从不吸烟者 LUAD 组织和吸烟者 LUAD 组织的甲基化谱呈负相关的差异表达基因，同时使用相同标准鉴定了 1079 个差异表达的 lncRNA。使用独创性通路分析整合这些转录本，以确定与癌症直接相关的重要通路，表明 lncRNA 在致癌作用中起着至关重要的作用。当比较正常肺组织和吸烟者 LUAD 组织时，鉴定了 86 个候选基因，包括六个 lncRNA。通过比较从不吸烟者 LUAD 组织和吸烟者 LUAD 组织发现的 43 个候选基因中，有 13 个与正常肺组织相比也有所不同。然后，我们使用正常和肿瘤组织的基因表达 (GENT) 和正常和肿瘤组织的甲基化和表达数据库 (MENT) 数据库研究了这些基因的表达。我们观察到正常肺组织和吸烟者 LUAD 组织中 13 个基因的表达之间存在负相关性，而从不吸烟者和吸烟者 LUAD 组织之间有 5 个基因的表达存在负相关性。这些发现在临床标本中通过亚硫酸盐测序进一步验证，结果显示 AGR2 、 AURKB 、 FOXP3 和 HMGA1 显示出甲基化的边界差异。最后，我们探索了 DNA 甲基化、lncRNA 和基因表达之间的功能联系，以确定可能导致吸烟相关 LUAD 发病机制的可能靶点。总之，我们的研究结果表明差异表达的 lncRNA 及其靶转录本可以作为 LUAD 的潜在生物标志物。
肺腺癌相关靶基因预测及药物重定位
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，而肺腺癌 (LUAD) 是最常见的肺癌类型。基因失调在 LUAD 的发展中起着至关重要的作用。基于药物靶基因和 LUAD 靶基因之间的关联进行药物重新定位有助于发现用于治疗 LUAD 的潜在新药，同时还可以降低新药发现和开发的金钱和时间成本。在这里，我们开发了一个基于机器学习的流程，通过已建立的图注意力网络 (GAT) 来预测潜在的 LUAD 相关靶基因。然后，我们通过基于基因巧合和基于基因网络距离的方法预测了用于治疗 LUAD 的潜在药物。使用来自 Cancer Genome Atlas 的 535 个 LUAD 组织样本和 59 个癌前组织样本的数据，鉴定出 48,597 个基因并用于构建 GAT 的预测模型。GAT 模型实现了良好的预测性能，受试者工作特征曲线下面积为 0.90。从GAT模型中识别出1597个潜在的LUAD相关基因。然后利用这些LUAD相关基因进行药物重新定位。计算了美国食品药品监督管理局批准的3070种药物和672种临床前化合物与靶基因的基因重叠和网络距离。其中，溴乙胺被预测为治疗LUAD的新型潜在临床前化合物，西咪替丁和苯溴马隆被预测为LUAD的潜在治疗药物。本研究建立的管线为开发LUAD的靶向疗法提供了新方法。
单细胞转录组分析揭示EGFR突变肺腺癌中的抑制性肿瘤免疫微环境
摘要 背景 免疫治疗对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效较差。据报道，程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达和肿瘤突变负荷 (TMB) 较低是潜在机制。作为影响免疫治疗疗效的另一个重要因素，迄今为止尚未全面了解该 NSCLC 亚组的肿瘤微环境 (TME) 特征。因此，我们发起了这项研究，从细胞组成和功能角度描述 EGFR 突变型肺腺癌 (LUAD) 的具体 TME，以更好地了解这种最常见 NSCLC 亚型的免疫状况。方法我们使用单细胞转录组测序和多重免疫组织化学来研究 EGFR 突变型和 EGFR 野生型 LUAD 的免疫微环境并确定免疫治疗的疗效。我们分析了来自九个未接受治疗样本的单细胞，并使用生物信息学方法将它们与之前从单细胞角度报道的三个免疫治疗后样本进行了比较。结果我们发现 EGFR 突变的恶性上皮细胞具有与无反应者的上皮细胞相似的特征。EGFR 突变的 LUAD 缺乏 CD8 + 组织驻留记忆 (TRM) 细胞，该细胞可通过分泌 CXCL13 促进三级淋巴结构的生成。此外，能够在 TME 中募集、保留和扩增 CD8 + TRM 细胞的其他细胞类型，在 EGFR 突变的 LUAD 中也是缺乏的。此外，与 EGFR 野生型 LUAD 相比，EGFR 突变的 LUAD 通过程序性细胞死亡-1 (PD-1) 和 PD-L1 或其他免疫检查点的 T 细胞与其他细胞类型之间的串扰明显较少。结论：我们的研究结果在单细胞水平上全面揭示了EGFR突变型LUAD的免疫状况。基于研究结果，许多细胞成分可能通过影响CD8 + TRM对EGFR突变型LUAD的特定TME产生负面影响。CD8 + TRM的缺乏可能是导致EGFR突变型LUAD抑制性TME的关键因素。
PRC1在肺腺癌中起重要作用，并可能由Fostamatinib
摘要。- 目的：肺腺癌（LUAD）是世界上最常见的罐头之一。细胞因子1（PRC1）的蛋白质调节剂在包括luad在内的几种癌症的肿瘤发生和发育中起作用。本研究的目的是评估LUAD中PRC1的特征，以便找到针对PRC1的潜在药物。材料和方法：我们使用COX分析了来自癌症基因组图集（TCGA）门户的RNA测序数据的LUAD患者的PRC1的预后价值。评估了PRC1和LUAD前的联系，吸烟突变计数，动力型和缺氧评分之间的联系。分析了LUAD中PRC1与肿瘤侵入肿瘤的免疫细胞之间的关系，并使用基因集富集分析（GSEA）研究与PRC1相关的生物学过程和信号途径。使用药物银行数据库和分子对接鉴定靶向PRC1的潜在药物。结果：LUAD中的PRC1表达显着增加。prc1可能是预测luad总体表现的预后生物标志物。PRC1表达也与癌症阶段和患者的吸烟史有关。PRC1与突变计数，非整倍性和缺氧得分呈正相关。它也与肿瘤浸润的免疫细胞，尤其是活化的肥大细胞有关。GSEA表明PRC1可能与细胞周期，细胞因子和p53信号通路相关。此外，发现fostamatinib是一种针对PRC1的药物。结论：PRC1可能对LUAD患者具有预后价值，并且相关 -
6-ABBS-2023-500_xml-家庭1..11
抽象的癌症 - 预后差的相关死亡的重要原因是肺腺癌（LUAD）。kif5a是驱动蛋白超家族的关键成员，与恶性肿瘤的耐药性有关。这项工作的目的是在luad细胞中对多西他赛（DTX）抗性中KIF5A的机理进行验证。生物信息学分析的结果，QRT -PCR和Western印迹分析表明，与糖酵解途径有关的KIF5A在LUAD中高度表达，并且与糖酵解 - 相关基因呈正相关。我们进一步验证了KIF5A的沉默抑制LUAD细胞中DTX耐药性，糖酵解和乳酸的产生，通过细胞计数套件-8（CCK -8）-8（CCK -8），流式细胞仪，Seahorse XFE 96，乳酸和葡萄糖分析。从机械上讲，KIF5A促进了LUAD中的DTX耐药性，并且在添加LDHA抑制剂后会减弱这种效果。染色质免疫沉淀和双重 - 荧光素酶报道器分析表明，FOXP3转录在激活KIF5A。FOXP3的敲低可减少乳酸产生并增强luad中的DTX敏感性，该灵敏度在同时过表达KIF5A时恢复。我们的发现表明，FOXP3通过通过KIF5A水平的上调增强乳酸产生来增加LUAD细胞中的DTX耐药性。总而言之，我们的研究为提高LUAD的化学敏感性提供了一个新的治疗靶标。
基于知识的机制模型可准确预测 EGFR 突变肺腺癌中吉非替尼的病情进展
肺腺癌 (LUAD) 与晚期低存活率相关。尽管靶向疗法的发展已经改善了具有已识别的特定基因改变（例如表皮生长因子受体基因 (EGFR) 上的激活突变）的 LUAD 患者的预后，但肿瘤耐药性的出现最终会发生在所有患者中，这推动了新疗法的开发。在本文中，我们提出了 In Silico EGFR 突变型 LUAD (ISELA) 模型，该模型将 LUAD 患者的个体特征（包括肿瘤遗传异质性）与第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼作用下的肿瘤大小演变和肿瘤随时间的进展联系起来。该转化机制模型收集了有关 LUAD 的广泛知识，并在多个尺度上进行了校准，包括体外、人肿瘤异种移植小鼠和人类，重现了 90% 以上的已识别实验数据。此外，该模型的覆盖率为 98.5%，负对数秩检验为 99.4%，准确重现了 Lux-Lung 7 临床试验中的进展时间，该试验在校准中未使用，因此支持该模型具有较高的预测价值。这种基于知识的机制模型可以成为开发针对 EGFR 突变 LUAD 的新疗法的宝贵工具，为生成合成对照组奠定基础。
CRABP2（细胞视黄酸结合蛋白2D）
目的：CRABP2（Cellula Retinoi Aci Bindin Protei 2D）过表达可促进多种肿瘤进展，但对肺腺癌（LUAD）中CRABP2的综合分析研究较少。方法：利用TCGA、GEO、GEPIA2、UALCAN、Kaplan Meier plotter、LinkedOmics、TIMER、CCLE、Metascape等大型公共数据库和在线分析工具进行大数据挖掘分析，利用RNA干扰技术、CCK8检测、流式细胞术及凋亡检测、Western blot等进行体外实验。结果：研究通过对丽水市中心医院640例LUAD患者及640例健康对照血浆样本的分析，发现早期（IA期）LUAD患者血浆中CRABP2的表达水平高于对照组（平均31.6587±13.8541 ng/mL vs. 13.9328±5.5805 ng/mL，p<0.0001）。受试者工作特征曲线显示，CRABP2对预测早期LUAD具有一定的准确性，灵敏度为70.98%，特异度为94.53%，临界值为0.6551 ng/mL，曲线下面积为0.839（95%CI：0.817-0.859，p<0.0001）。与正常肺组织相比，CRABP2在LUAD中显著高表达（p<0.05）。LUAD中CRABP2高表达提示LUAD患者总生存期（95%CI：1.04-1.46，HR：1.23，p=0.018）和首次进展（95%CI：1.10-1.65，HR=1.35，p=0.0032）预后不良。CRABP2可能通过促进G2/M期转变、抑制细胞凋亡、参与免疫微环境调控等作用，促进LUAD的进展。CRABP2高表达会抑制免疫效应细胞的募集，促进免疫抑制细胞比例的增加，从而促进LUAD的进展。 LUAD中CRABP2的低表达可能使CD274(PD-L1)、HAVCR2和PDCD1LG2(PD-L2)的表达增强，而CRABP2的高表达可能使CTLA4、LAG3、PDCD1(PD-1)、TIGIT和IGSF8的表达增强。结论：CRABP2可能是LUAD诊断、治疗及预后的重要生物标志物。LUAD中CRABP2高表达的患者使用针对CD274、HAVCR2和PDCD1LG2的抑制剂治疗疗效可能不理想，而使用针对CTLA4、LAG3、PDCD1、TIGIT和IGSF8的抑制剂治疗疗效可能更好。大多数CRABP2高表达的癌症患者可能受益于免疫检查点抑制剂治疗。我们的研究结果为LUAD的诊断和治疗奠定了积极基础。
利用下一代肺泡 2 型类器官平台模拟肺腺癌的多种遗传亚型
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌 (LUAD) 是最常见的组织学亚型，占所有病例的 40%。虽然现有的基因工程小鼠模型 (GEMM) 重现了人类 LUAD 的组织学进展和转录进化，但它们耗时且技术要求高。相比之下，细胞系移植模型快速灵活，但这些模型无法捕捉疾病进展的全部范围。类器官技术提供了一种创建下一代癌症模型的方法，该模型整合了自体系统和基于移植的系统的最有利特征。然而，目前缺乏强大而可靠的 LUAD 类器官平台。在这里，我们描述了在类器官培养中持续扩增小鼠肺泡 2 型 (AT2) 细胞（LUAD 的主要起源细胞）的优化条件。这些类器官表现出 AT2 细胞的典型特征，包括标记基因表达、层状体的存在以及分化为 AT1 谱系的能力。我们利用该系统开发了灵活且多功能的免疫功能正常的类器官模型，用于 KRAS 、 BRAF 和 ALK 突变型 LUAD。值得注意的是，类器官肿瘤表现出广泛的负担和完全渗透性，并且在组织病理学上与原发肿瘤没有区别。总之，该类器官平台是一个功能强大、用途广泛的新型 LUAD 研究模型系统。
研究文章组蛋白去乙酰化酶 1 的表达和...
背景与目的 .组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）编码的蛋白质是组蛋白去乙酰化酶复合物的组成部分。HDAC1的异常表达与细胞增殖、分化、转录和翻译密切相关。通过不断筛选与肺腺癌（LUAD）变化相关的基因，形成基因网络，探索肿瘤发病机制和新的治疗靶点。方法 .利用相关网站和数据库（TCGA和GEO数据库）评估HDAC1基因生存分析及其在LUAD的表达。通过数据挖掘，确定HDAC1突变的频率和类型，获得基因相互作用网络的相关热图，完成基因本体和功能富集分析，了解HDAC1的药剂学。结果 .发现HDAC1的表达与LUAD患者的预后有关。基因表达分析中，HDAC1在LUAD中高表达，HDAC1相互作用基因网络（MARCKSL、eIF3I）与细胞基因表达密切相关。功能网络分析显示HDAC1的表达与细胞周期G1-S期的监控点及Notch信号通路（CSL转录因子）的激活有关，参与细胞增殖分化过程及基因表达与新的治疗靶点相关。结论本研究数据挖掘揭示了LUAD中HDAC1的表达及潜在调控因素，为研究LUAD中HDAC1的发生、发展及治疗奠定了基础。