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World File Search SystemMALT1
鉴定有效的paracaspase malt1抑制剂...
结果：我们使用我们专有物理学的自由能扰动（FEP+）建模技术确定了新型的小分子MALT1抑制剂。我们的化合物显示出对MALT1酶活性的有效抑制（亚NM），以及通过表面等离子体共振（SPR）测量的MALT1蛋白的高结合亲和力（sub nm）。bcl10是MALT1的结合伙伴，在C端在C端裂解。Our inhibitors were efficacious in a target engagement assay showing prevention of BCL10 cleavage in Activated B-cell (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell lines OCI-LY3 and OCI-LY10, which are Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib-resistant and -responsive respectively.我们的化合物是OCI-LY3和OCI-LY10细胞中IL10分泌的有效抑制剂，这与NF-κB信号传导的抑制一致。我们还检查了MALT1抑制剂对ABC-DLBCL细胞增殖的影响。我们的抑制剂在OCI-LY3和OCI-LY10细胞系中都表现出有效的抗增殖作用，以及在BTKI敏感的ABC-DLBCL细胞图中与ibrutinib的协同作用。检查蛋白酶面板和脱靶安全筛选面板以及体内高剂量耐受性研究表明，我们的化合物具有出色的选择性和明显的安全余量。等离子体IL10和肿瘤BCL10在PK/PD研究中已被鉴定为可靠的PD标记。剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，还观察到与Venetoclax结合使用的功效。
抑制 MALT1 和 BCL2 可诱导协同抗...
访客于 2024 年 10 月 24 日从 http://aacrjournals.org/mct/article-pdf/doi/10.1158/1535-7163.MCT-23-0518/3431902/mct-23-0518.pdf 下载
发现第一个Malt1变构脚手架抑制剂
•脚手架抑制剂与蛋白酶抑制剂有所不同：•对NF K B-依赖性肿瘤生长的有效和广泛抑制作用•HST-1021与BTKI或BCL2I结合使用的强大增强的抗肿瘤作用•无TREG DEG DEGETION DEGETION DEGETION
使用MALT1抑制剂-Mepazine的翻译研究...
1 MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, TX, USA 2 Monopteros Therapeutics, Boston, MA, USA 3 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA 4 Research Unit Signaling and Translation - Signaling and Immunity, Molecular Targets and Therapeutics Center, Helmholtz Munich–German Research Center for Environmental Health, Neuherberg, Germany 5单克隆抗体核心设施，糖尿病与肥胖研究所，Helmholtz ZentrumMuénchen -German -German环境健康研究中心，德国Neuherberg，6哈佛大学，马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州，美国7号哈佛大学，美国7癌症研究院，英国癌症研究所，伦敦大学癌症研究所，伦敦癌症研究所，伦敦癌症研究所，康斯特群岛癌症研究所，巨大医院。美国马萨诸塞州波士顿
表征有效的paracaspase malt1抑制剂用于血液系统恶性肿瘤
在酶测定中测量了Schrodinger的MALT1抑制剂的效力。用于OCI-LY3和OCI-LY10细胞中的体外靶标参与测定法，通过使用MSD测定法（Messoscale discovery）测量了细胞裂解物中未溶解的BCL10的MALT1抑制剂24小时的浓度处理24小时。用于在OCI-LY3和OCI-LY10细胞中的细胞增殖测定法，用浓度的MALT1抑制剂处理96小时，然后用CellTiter-Glo分析（Promega）处理以测量细胞活力。
SGR-1505是一种有效的MALT1蛋白酶抑制剂，具有潜在的一流概况
先前，我们描述了在非霍奇金B细胞淋巴瘤细胞中具有抗增殖作用的新型MALT1抑制剂的发现，以及在多个肿瘤模型中MALT1抑制剂的强抗肿瘤活性，以及与包括标准护理在内的药物的组合。1,2 SGR-1505是MALT1的口服有效的小分子变构抑制剂，可抑制MALT1酶活性，并在ABC-DLBCL细胞系中表现出抗增殖活性，均为BTKI敏感性（OCI-LY10）（OCI-LY10）和BTKI-RESIS耐药（OCI-Ly3）。当用作单一药物并与批准的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂相结合时，ibrutinib ibrutinib sgr-1505显示出在ABC-DLBCL细胞线衍生的Xenograft中表现出肿瘤抑制和回归抗肿瘤活性。这些数据表明，SGR-1505介导的MALT1抑制作用对于选定的B细胞淋巴瘤患者具有治疗潜力。
MALT1蛋白酶抑制作用通过逆转与肿瘤相关的巨噬细胞依赖性免疫抑制来限制胶质母细胞瘤的进展
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本于2024年9月27日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.09.26.614808 doi：biorxiv Preprint
表征EX73565，一种有效和选择性的MALT1抑制剂，具有低药物相互作用风险且潜在的淋巴瘤潜力
图1：在（a）oci-ly3，（b）oci-ly10，（c）TMD8异种移植物模型和（d）原代人CLL细胞中，观察到单药‘565和/或与ibrutinib（ibru）的显着肿瘤生长抑制作用。（E）评估2,4的ABC-DLBCL细胞系的特征。肿瘤体积和抑制％表示为平均值（+/- SEM）。P-values determined by mixed model with either repeated measures performed on the log transformed data followed by Tukey's multiple comparison test at each time point (TMD8), or repeated measures performed on day factor followed by Dunnett's comparison test (OCI-Ly3), or two-way ANOVA with Dunnett's comparison test (OCI-Ly10; *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ****P ≤ 0.0001）。
MALT1蛋白酶抑制克服BTK抑制剂的耐药性，并在B细胞淋巴瘤和白血病模型中与Venetoclax显示协同活性
结果：机械研究表明，ABBV-MALT1有效抑制了BCR途径的信号转导，并降低了非GCB DLBCL细胞系中NF-K B基因的活化，从而导致细胞周期停滞并减少生存能力。体内，该化合物的口服给药表明在几种B细胞肿瘤模型中，包括对Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的非GCB DLBCL模型。nf-k b靶基因包括促生物的家族成员bcl-x l和bcl2-a1，有助于调节内在凋亡途径。作为ABBV-MALT1诱导的NF-K B途径的抑制导致这些基因的下调，我们假设相关的肿瘤模型将越来越依赖于生存的家族成员Bcl-2。为了检验该假设，在DLBCL的细胞系和患者衍生的异种移植模型中均进行了ABBV-MALT1和选择性BCL-2抑制剂Venetoclax的组合研究。在此表明，在体内测试的所有模型中，ABBV-MALT1和VENETOCLAX的施用会导致剧烈的抗肿瘤活性。这种疗效也转化为原发性患者CLL细胞的体外，与单独的任何一种药物相比，该组合赋予了更大的凋亡水平。
设计和组合癌症的关闭开关-Schrödinger
Karen Akinsanya，R＆D博士学位，Schrödinger博士主席迅速设计了遵守一系列项目标准的有效分子，这是一个多参数优化（MPO）问题，当程序限于相对有限的分子想法数量相对有限的分子想法与近乎含量的化学型化学型化学物质型，这是一个具有挑战性的问题。在基于原子物理学的计算方法（例如自由能计算，分子动力学和量子力学）的开发和基于云的部署方面取得了进步，以准确预测从效力到溶解度的各种化合物的多种化合物对生物制药行业中药物发现的影响越来越大。将这些方法与更广泛的实验和预测蛋白质结构结合起来，使探索并准确介绍了硅中的药物样化学空间的能力，以实现更广泛的分子靶标。我们描述了从我们的几个肿瘤学计划中利用基于前瞻性物理学的计算模型，以进行连续的化学空间探索，过滤和化合物优化，以产生三种临床阶段化合物。我们的MALT1抑制剂SGR-1505显示了激活的B细胞（ABC）亚型的MALT1酶活性和抗增殖活性的有效抑制作用。与批准的药物结合使用，SGR-1505与Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（例如ABC-DLBCL细胞系中的Ibrutinib）表现出强大的组合潜力。SGR-1505最近在人类临床试验中进行了表征。我们的可摩尔CDC7抑制剂SGR-2921具有很高的选择性，并在正常成纤维细胞中诱导凋亡，并且不显示肿瘤的协同作用和对多种批准的癌症疗法的协同作用和均质化，该癌症调节了凋亡，DNA修复机制，包括Venetoclax and Olaparib and flt3 ind3 Indim。在我们的WEE1/MYT1抑制剂计划中，部署了自由能扰动（FEP）和蛋白质FEP，以识别与现有WEE1临床化合物相比，具有优势的纳摩尔WEE1/MYT1共同抑制剂，这些抑制剂表现出优异的激酶选择性，与宽阔的Kinase Clinical Clinical Clinical Clinical Clianable Clianable Clianable Clienabe and-kinase Clane 450 kinmax and> 450 kinmax and> 450 kinmax and scanmax and scanmax（scanmax）相比临床前物种中的TDI特性和PK谱。在肺和卵巢异种移植模型中，我们的临床阶段WEE1/MYT1抑制剂SGR-3515证明了剂量依赖性靶靶标，肿瘤生长抑制和高剂量的肿瘤退化，并改善了间歇性剂量后的治疗指数。 除了我们的WEE1/MYT1程序中的合成致死性患者分割机会外，我们还在PRMT5-MTA程序中追求合成的致命配对，在那里我们利用了高分辨率蛋白质结构来设计独特的分子。 这些肿瘤学计划为未来的组合方案与各种固体和血液学癌症中的既定代理提供了潜在的机会。在肺和卵巢异种移植模型中，我们的临床阶段WEE1/MYT1抑制剂SGR-3515证明了剂量依赖性靶靶标，肿瘤生长抑制和高剂量的肿瘤退化，并改善了间歇性剂量后的治疗指数。除了我们的WEE1/MYT1程序中的合成致死性患者分割机会外，我们还在PRMT5-MTA程序中追求合成的致命配对，在那里我们利用了高分辨率蛋白质结构来设计独特的分子。这些肿瘤学计划为未来的组合方案与各种固体和血液学癌症中的既定代理提供了潜在的机会。