在全球范围内,肺癌代表了与癌症相关死亡率的主要原因,其中85%的病例归因于非小细胞肺癌(NSCLC)。转移性进展仍然是治疗晚期肺癌的主要挑战,导致五年生存率为20-30%。透明质酸介导的运动受体(HMMR)已被确定为NSCLC中的一种新型癌基因。但是,其在NSCLC和转移中的确切作用和机制尚未完全理解。升高的mRNA和蛋白质水平。增加的HMMR表达与较差的预后相关,多元COX回归分析也将其确定为独立的预后因素。HMMR敲低抑制了肿瘤细胞迁移和侵袭,而其过表达增强了这些过程。从机械上讲,HMMR通过与有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)结合来促进肿瘤转移,从而激活P-JNK/P-C--C- JUN/MMP1信号级联。通过MAP4K4敲低或GNE-495处理,确认了HMMR过表达对转移势和JNK信号的影响。此外,发现胰岛素类似于生长因子2 mRNA结合蛋白2(IGF2BP2)与HMMR的N 6-甲基腺苷(M 6 A)位点结合,从而增加了mRNA稳定性和HMMR表达水平。在小鼠模型中,MAP4K4抑制剂GNE-495成功抑制了HMMR过表达引起的肺转移。这些结果为HMMR的生物学功能提供了宝贵的见解,同时提出了新型治疗方法的潜在途径。
收到日期:2022 年 7 月 12 日;接受日期:2022 年 8 月 29 日;发布日期:2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系:1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所,英国伦敦。 * 通讯作者:Blair L. Strang,bstrang@sgul.ac.uk 关键词:青蒿素;化合物;巨细胞病毒;药物;激酶;重新利用;筛选;病毒。 缩写:CLK2,细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2;CREB,cAMP 反应结合蛋白;DYRK1A、DYRK1B、DYRK2,双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。;GCV,更昔洛韦;HCMV,人类巨细胞病毒; HIPK1 和 HIPK4,同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4;HIV,人类免疫缺陷病毒;IE,立即早期;MAP4K4,丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。;MAPK,丝裂原活化蛋白激酶;MIEP,主要立即早期启动子;MNK,MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;MSK1,丝裂原和应激激活激酶 1;PKA,蛋白激酶 A;PLK1,polo 样激酶 1;PRKD1、PRKD2 和 PRKD3,蛋白激酶 D1-D3;PRKG1、PRKG2,cGMP 依赖性激酶 1 和 2;PRKX,蛋白激酶,x 连锁。; ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2;SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2;SLFN11、Schlafen 蛋白 11;VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
