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运动和免疫化学治疗对MC38结直肠癌小鼠肿瘤生长的综合作用
急性运动在肿瘤微环境中诱导瞬时修饰，并与肿瘤生长减少以及小鼠模型中肿瘤中免疫细胞的施用增加有关。在这项研究中，我们旨在评估治疗给药前急性运动对肿瘤生长的影响。六周大的小鼠注射了结直肠癌细胞（MC38）4组：对照（CTRL），免疫化学疗法（TRT），运动（EXE）和合并干预（TRT/ EXE）。TRT和TRT-EXE都接受了ICI：抗PD1-1（1个注射/周）和Capecitabine + Oxaliptin（每周5次）为期1周（实验1），第3周（实验2）。TRT-EXE和EXE组提交了50分钟的跑步机运动。在协议持续时间内，每天都监测肿瘤大小。在第7天（D7）和第16天（D16）的干预后测量肿瘤生长和微环境参数。 从第4天到第7天，EXE/ TRT组的肿瘤体积减少，而在TRT组中保持稳定（P = 0.0213）。 从第7天到第16天的肿瘤体积减少，而TRT和TRT/EXE之间没有显着差异。 在D7时，TRT/EXE组表现出较高的总纤维T细胞（P = 0.0118）和CD8+细胞毒性T细胞（P = 0.0031）。 在D16时，TRT和TRT/EXE之间的凋亡，血管完整性和炎症的肿瘤标记并没有明显差异。 我们的主要结果是急性运动肿瘤生长和微环境参数。从第4天到第7天，EXE/ TRT组的肿瘤体积减少，而在TRT组中保持稳定（P = 0.0213）。从第7天到第16天的肿瘤体积减少，而TRT和TRT/EXE之间没有显着差异。在D7时，TRT/EXE组表现出较高的总纤维T细胞（P = 0.0118）和CD8+细胞毒性T细胞（P = 0.0031）。在D16时，TRT和TRT/EXE之间的凋亡，血管完整性和炎症的肿瘤标记并没有明显差异。我们的主要结果是急性运动
mRNA编码的持久白介素2恢复CD8 + T细胞新抗原免疫
图1：MHC I类缺乏肿瘤的免疫荒漠化和抗治疗性。（a）CT26或CT26- B2M - / - 肿瘤和免疫组织化学（IHC）T-和NK细胞浸润的纵向动力学在接种后19天对T-和NK细胞浸润进行了分析。比例尺= 50 µm。（B）接种后20天，在CT26或MC38野生型CD8 + T细胞中的PD-1表达。（c）接种19天后19天（CT26：n = 3，MC38：n = 5），在CT26或MC38野生型或B2M - / - 肿瘤组织中的IFNG表达。（d至H）用αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照（D），αPD-1，αCTLA4或IR-相关对照mab（e），GP70-nna-nna-facter（αPD-1，αCTLA4），αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照组（D），GP70-ENCORNNA-FLPX MRPX MRPX，MRNNA-FLPX，MRNNA-facter（div）（d）（d）（d至h）携带所指定的父母或b2m - / - 肿瘤变异的生存奥沙利铂/5-氟尿嘧啶（OX/5-FU）或媒介物对照（G），局部放射疗法（LRT），剂量为12 Gy或0 Gy作为对照（H）。（i）LRT（H）后9 d中的血液中的GP70抗原特异性CD8 + T细胞（n = 10）。n = 4-5每个时间点（a;左）和代表性IHC染色（a;右）。n = 8（b）。n = 3（CT26）和n = 5（MC38）（c）。这些发现表明MHC I类抗原表现的丢失，由于产生的免疫DES-
BT7455（一种 Bicycle 肿瘤靶向免疫细胞激动剂®）对 EphA2 依赖的 CD137 的激动作用和抗肿瘤功效
图 5. BT7455 在体外引发强效的 EphA2 结合依赖性 CD137 激动作用。A 和 B) BT7455 在 PBMC/肿瘤细胞共培养试验中对 MC38 细胞 (黑色) 有反应，但对 EphA2 表达被敲除的 MC38 细胞 (EphA2 KO，紫色) 无反应。C 和 D) BT7455 在与 PBMC 和 A549 肿瘤细胞 (黑色圆圈) 的共培养试验中引发活性，而 BT7455 的非结合 (nb) 类似物则无活性；BCY14736 (EphA2/CD137nb，紫色)、BCY14796 (EphA2nb/CD137nb，绿色) 或 BCY14797 (EphA2nb/CD137，蓝色)。 E&F) BT7455 在 PBMC/PC3 肿瘤细胞共培养试验中显示出反应，用抗 CD3（黑色）刺激以诱导 CD137 表达的 PBMC，但未刺激的 PBMC（红色）没有反应。G&H) 当 PBMC 与 EphA2 低表达肿瘤细胞系 T-47D 共培养时，BT7455 在试验中不活跃。EH 中的蓝色虚线代表未添加 BT7455 的抗 CD3 刺激细胞培养基对照。
JAB-X1800：一种针对 CD73 的强效免疫刺激抗体-药物偶联物 (iADC)
图 7. JAB-X1800 的体内抗肿瘤活性和耐受性。A. JAB-X1800 在表达人 CD73 转基因 (hCD73-MC38) 的 MC38 结肠同种模型中的抗肿瘤活性。B. 用载体或 JAB-X1800 治疗原始肿瘤植入 (A) 的存活小鼠再次接受 hCD73-MC38 肿瘤细胞攻击，结果显示 JAB-X1800 治疗小鼠再次攻击后的肿瘤生长受到抑制。C. JAB-X1800 在 CD73 阴性 MC38 结肠同种模型中的抗肿瘤活性，该模型不表达人 CD73。D. JAB-X1800 在 CD73 阳性乳腺癌异种移植模型 (MDA-MB-231) 中的抗肿瘤活性。 E. JAB-X1800 在 CD73 阳性非小细胞肺癌异种移植模型 (NCI- H1975) 中的抗肿瘤活性。体重显示动物耐受性。每组 4-8 只小鼠。有效载荷是游离 STING 激动剂，CD73 抗体是未结合的抗人 CD73 抗体。同种型 ADC 是与同种型抗体结合的 STING 激动剂。
下一代免疫刺激抗体-药物偶联物 (iADC) 结合直接肿瘤杀伤和先天免疫刺激，提供保护性抗
为了进一步开发组合概念，我们利用 Sutro 的突破性 XpressCF+® 无细胞技术，该技术利用精确的位点特异性结合来生成复杂分子，以设计免疫刺激性 ADC (iADC)，这是一种将肿瘤靶向细胞杀伤和免疫激活结合在单一模式中的下一代 ADC 分子。使用经过设计以表达人类 FolRa 的小鼠 MC38 肿瘤，我们证明，与单独使用任何一种方式相比，使用半胱氨酸/TLR 激动剂双结合抗 FolRα iADC 可产生更强大的抗肿瘤反应。这种改善的反应与先天免疫细胞激活和肿瘤中 CD8 + T 细胞浸润增加有关。此外，在使用抗 FolRα iADC 治疗后还观察到了更多完全反应，完全反应者形成了广泛而强大的免疫记忆，能够以 CD8 + T 细胞依赖的方式拒绝 MC38-hFolRα 再挑战和亲本 MC38 再挑战。因此，iADC 概念将两种互补的肿瘤控制机制结合在单个分子中，以获得更大的治疗效益。
靶向thor的免疫刺激作用-227 ...
抽象背景靶向thorium-227结合物（TTC）是一类新兴的靶向α疗法（TATS）。他们独特的作用方式（MOA）是诱导困难的待命簇DNA双链断裂。到目前为止，它们对免疫系统的影响在很大程度上尚不清楚。在这里，我们在体外和体内进行了单层疗法和体内的体外和体内的免疫刺激作用，并结合了免疫检查点的抑制剂，在免疫术中的抑制剂中，在免疫机构中。方法，用编码MSLN（HMSLN）的人类基因转染鼠细胞系MC38，以实现非反应性MSLN-TTC的结合。在人类癌细胞系和MC38-HMSLN细胞上研究了MSLN-TTC的免疫刺激作用。在体内研究了MSLN-TTC的功效和MOA作为单一疗法或与抗PD-L1结合使用MC38-HMSLN肿瘤肿瘤的免疫能力C57BL/6小鼠。实验，以研究潜在的免疫刺激作用。进行了CD8 + T细胞的体内耗竭以及对RAG2/IL2RG双基因敲除C57BL/6小鼠的研究，以研究免疫细胞对MSLN-TTC功效的重要性。结果MSLN-TTC处理诱导的DNA感应途径转录本（IL-6，CCL20，CXCL10和干扰素基因（STING）相关基因）在RNASEQ分析确定的体外中的刺激剂。在蛋白质水平上证实了包括磷酸化激活在内的结果。与危险相关的分子模式分子并联上调，导致树突状细胞（DC）在体外激活。MSLN-TTC显示出强烈的抗肿瘤活性（T：C 0.38，p <0.05）作为表达MC38 MC38肿瘤的免疫能力小鼠的单一药物。将MSLN-TTC与抗PD-L1结合起来，进一步增强了功效（T：C 0.08，P <0.001），这证明了无肿瘤存活的动物数量增加。MSLN-TTC单药治疗引起CD103 + CDC1 DC的迁移和CD8 +
ENPP1 抑制剂 TXN10128
竞争力 • TXN10128 是一种强效且选择性的 ENPP1 抑制剂，可在 3D 共培养条件下发挥免疫反应。 • TXN10128 与抗 PD-L1 抗体一起增强了协同肿瘤生长抑制作用，并在 MC38 同基因小鼠模型中具有良好的 TIL 特征。 • TXN10128 具有良好的药物相似性和 PK 特征。 • TXN10128 是作为现有免疫疗法的联合用药进行临床研究的合适候选药物。 • TXN10128 的临床前研究将于 2022 年第四季度完成，第 1 阶段临床试验将于 2023 年开始。
针对 p53 R175H 突变表位的 DNA 递送单克隆抗体可抑制小鼠肿瘤发展
摘要 肿瘤抑制基因 p53 是癌症中最常见的突变基因，其中 R175H 是最常见的 p53 错义突变。然而，目前还没有针对突变 p53 的靶向疗法或免疫疗法获得批准。在这里，我们表征并研究了一种识别突变 p53-R175H 的单克隆抗体 (mAb)，以了解其亲和力、特异性和体外抗肿瘤细胞活性。然后，我们将表达抗 R175H mAb 或双特异性抗体 (BsAb) 的 DNA 质粒递送到小鼠体内，以评估其治疗效果。我们的结果表明，抗 R175H mAb 以高亲和力特异性结合 p53-R175H 抗原，并识别 HEK293T 或 MC38 细胞上表达的人类突变型 p53-R175H 抗原，与野生型 p53 无交叉反应。在培养细胞中，抗 R175H mAb 表现出比对照更高的细胞毒性，但不会诱导抗体依赖性细胞毒性。我们在敲除内源性突变型 p53 等位基因后，制作了重组 MC38 小鼠细胞系 (MC38-p53-R175H)，该细胞系过表达人类 p53-R175H。在体内，施用抗 R175H mAb 质粒对小鼠的 MC38-p53-R175H 产生了强大的抗肿瘤作用。抗 R175H BsAb 质粒的给药没有显示出治疗效果，但与抗 PD-1 抗体联合使用时观察到了强大的抗肿瘤活性。这些结果表明，针对特定突变表位使用
免疫检查点抑制与靶向疗法结合使用新型病毒样药物结合物在局部和远处肿瘤的鼠模型中诱导完全反应
摘要转移仍然是全球与癌症相关死亡的主要原因。因此，提高治疗疗效对这种肿瘤是至关重要的，这对于增强患者的生存至关重要。au-011（Belzupacap sarotalocan）是一种新的类似病毒的药物结合物，目前正在临床发育中，用于治疗眼睛中小脉络膜黑色素瘤和高风险不确定的病变。在光激活后，AU-011诱导了促炎和促性免疫原性的快速坏死细胞死亡，导致抗肿瘤的免疫反应。作为AU-011诱导全身性抗肿瘤免疫反应，我们研究了这种组合疗法是否也将有效地抵抗远处，未处理的肿瘤，作为通过潜线免疫作用治疗局部和远处肿瘤的模型。我们比较了将AU-011与几种不同检查点阻断抗体相结合的功效，以鉴定体内肿瘤模型中的最佳治疗方案。我们表明，AU-011通过释放和暴露与损伤相关的分子模式（DAMP）诱导免疫原性死亡，从而导致树突状细胞在体外成熟。此外，我们表明，随着时间的推移，AU-011在MC38肿瘤中积聚，并且ICI增强了AU-011对小鼠中既定肿瘤的功效，从而对所有带有单个MC38肿瘤的治疗动物的特定组合产生了完全反应。最后，我们表明AU-011和抗PD-L1/抗LAG-3抗体处理是潜线模型中的最佳组合，诱导了大约75％的动物的完全反应。我们的数据显示，将Au-011与PD-L1和LAG-3抗体相结合以治疗原发性和远处肿瘤的可行性。
nectin-4/CD137肿瘤靶向免疫细胞的显微注射
图2：Nectin-4/CD137 TICA BT7480导致肿瘤免疫微环境和表达MC38肿瘤模型的肿瘤免疫微环境和抗肿瘤活性。（a）HUCD137 C57BL/6小鼠的MC38-Nectin-4肿瘤生长，每周或每周两次给予BT7480剂量（n = 6/cohort;*p <0.5，*** <0.001，**** <0.001，**** p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001与Turkey的混合效应分析，Turkey的测试后，第0-15天）。（b）肿瘤的纳米造影分析显示了BT7480从24H到144H的影响，以及144H时抗CD137激动剂抗体对细胞毒性细胞和巨噬细胞含量的影响。（c）BT7480在24小时时引起的转录变化。灰色圆圈代表所有测量的转录本，水上圆圈确定了属于“细胞因子和趋化因子信号传导”基因的转录本。请注意，Y轴表示已调整后的（Benjamini-Yekutieli）p值。