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在MCT8缺陷的大脑器官中的T3摄取和作用受损的是Allan-Herndon-Dudley综合征
引言甲状腺激素（THS）对于大脑发育至关重要，并且在整个生命中都极大地影响了大脑功能（1-5）。TH依靠特定的细胞膜转运蛋白进入大脑和神经细胞，包括单羧酸盐转运蛋白8（MCT8；由Slc16a2在X染色体中编码）（6）。MCT8在TH信号传导中起关键作用，如在SLC16A2中携带功能丧失突变的男孩中观察到的深刻表型所表明的那样，这表明在关键的发育阶段脑甲状腺功能低下。患有Allan-Herndon-Dudley综合征（AHDS）的患者表现出特征性的血清异常（高三碘硫代氨酸[T3] [T3]，低甲状腺素[T4]和反向T3，伴有严重且可逆性的神经系统依赖性的甲状腺蛋白质正常或稍有升高的甲状腺素（正常或略有升高）。该假设主要是环境的，但也来自一项研究，该研究确定了脑皮质中的TH含量约为50％，而神经元分化，突触发生，突触发生和髓鞘形成胎儿的脑切片的异常（8、9）。也有MRI研究表明在生命的最初几年（8，9），但尚不清楚它是否持续到成年（10）。为了更深入地了解AHDS的病理生理学，研究人员研究了表达非功能性MCT8的动物模型的大脑，并研究了源自诱导的多磷脂干细胞（IPSC）的神经细胞（IPSC），发现MCT8在通过TH通过血液 - 脑屏障（11-13）中起作用。在小鼠神经元中似乎是这种情况，因此，MCT8介导TH转运到脑实质的概念被广泛接受。尽管在人脑中广泛表达MCT8（13-16）这一事实支持MCT8在T3转运到神经细胞中的更广泛作用。
欧洲委员会批准egetis'mcitate®（...
该公司的主要候选药物Tiratricol（Emcitate®）正在开发用于治疗单羧酸盐转运蛋白8（MCT8）缺乏症的患者，这是一种高度令人衰弱的罕见疾病，没有可用的治疗。在先前的研究（TRIAC试验I和一项长期现实生活研究）中，Tiratricol在血清甲状腺激素T3浓度和继发性临床终点上显示出非常重要的临床相关结果。在2024年6月，第2期研究TRIAC试验II提出了Topline结果，并用Tiratricol用于治疗MCT8缺乏症。该研究调查了30个月以下的MCT8缺乏症的幼儿对神经认知发展的潜在治疗效果。与历史对照相比，该研究没有显示出统计学上的显着改善。
MCT8 缺乏的脑类器官中 T3 摄取和作用受损是 Allan-Herndon-Dudley 综合征的根本原因
甲状腺激素 (TH) 细胞转运蛋白单羧酸转运蛋白 8 ( MCT8 ) 基因突变的患者会出现严重的神经精神运动迟缓，即 Allan-Herndon-Dudley 综合征 (AHDS)。据推测，这是由于宫内和出生后发育阶段大脑中 TH 信号传导减少所致，治疗仍然具有挑战性，这是可以理解的。鉴于大脑 TH 转运蛋白的物种差异以及小鼠研究的局限性，我们使用来自 MCT8 缺陷患者的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 生成了大脑类器官 (CO)。 MCT8 缺陷型 CO 表现出 (i) 早期神经发育改变，导致神经丛变小，皮质单元变薄，(ii) 发育中的神经细胞中三碘甲状腺原氨酸 (T3) 转运受损，通过脱碘酶 3 介导的 T3 分解代谢评估，(iii) 大脑皮层发育相关基因表达减少，以及 (iv) TH 调节基因的 T3 诱导性降低。相反，TH 类似物 3,5-二碘甲状腺丙酸和 3,3′,5-三碘甲状腺乙酸在 MCT8 缺陷型 CO 中引发正常反应（诱导/抑制 T3 反应基因），这证明 T3 转运缺乏是 AHDS 病理生理学的基础，并展示了 TH 类似物用于治疗 AHDS 患者的临床潜力。 MCT8 缺陷型 CO 代表一种物种特异性相关临床前模型，可用于筛选对 AHDS 患者有潜在益处的药物，作为个性化治疗。
甲状腺激素到大脑的有缺陷导致星形胶质变化
Allan-Herndon-Dudley综合征（AHDS）是一种罕见的X连锁疾病，会造成严重的神经系统损害，没有有效的治疗。ahDS是由于甲状腺激素转运蛋白MCT8的灭活突变会损害甲状腺激素进入大脑的，从而导致脑甲状腺功能减退症。但是，AHD的病理生理学仍然尚未完全了解，这对于制定治疗策略至关重要。Based on evidence suggesting that thyroid hormone deficit leads to alterations in astroglial cells, including gliosis, in this work, we have evaluated astroglial impairments in MCT8 deficiency by means of magnetic resonance imaging, histological, ultrastructural, and immunohistochemical techniques, and by mining available RNA sequencing outputs.与对照组相比，从磁共振成像中获得的明显扩散系数（ADC）成像值表明，MCT8缺陷型患者（n = 11）的脑细胞牙术结构改变（n = 11）。与来自类似年龄的对照受试者的大脑样本相比，通过针对11岁和30个妊娠期MCT8缺陷受试者的尸检大脑样本中的星形胶质体标志物的免疫组织化学证实了星形胶质细胞的改变。这些发现得到了验证，并在AHD的鼠标模型中进一步探索。我们的发现证实了MCT8缺乏症中大脑皮层的所有星形胶质体种群的变化，影响星形细胞代谢和线粒体细胞呼吸功能。这些障碍在大脑发育早期出现，并在成人阶段一直持续存在，揭示了皮质星形胶质细胞的异常分布，密度，形态，以及转录组的改变，与成人阶段的类似星形胶质细胞衰差表型兼容。我们得出结论，星形胶质细胞是AHDS中潜在的新型治疗靶标，我们建议ADC成像作为监测神经系统障碍进展的工具，以及治疗中MCT8缺乏症的潜在影响。