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World File Search SystemMDM4
评论文章 MDM4 可变剪接及其对 MDM4 靶向癌症治疗的影响
摘要：致癌基因MDM4最初被命名为MDMX，已被鉴定为p53相互作用蛋白和肿瘤抑制因子p53的关键上游负调节因子。越来越多的证据表明，MDM4在多种人类癌症的发生和发展中起着关键作用。MDM4在人类癌症中经常被扩增和上调，通过阻断p53通路下游靶基因的表达导致细胞过度生长和凋亡抑制。研究表明，MDM4-p53相互作用的阻断剂可以恢复p53在癌细胞中的抗肿瘤活性。MDM4具有多种剪接异构体，其表达由癌细胞中的致癌基因驱动。一些MDM4剪接异构体缺乏p53结合域，可能表现出p53独立的致癌功能。这些特征使MDM4成为癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点。在本综述中，我们主要关注 MDM4 剪接异构体的详细分子结构、启动 MDM4 剪接的候选调节剂、癌症中 MDM4 异构体的失调以及针对 MDM4 剪接异构体的潜在治疗策略。
MDM4异二聚体肽抑制剂可增强5 −
摘要：结直肠癌（CRC）通常涉及MDM2和MDM4过表达的野生型p53失活，从而促进了肿瘤的进展和对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性。破坏MDM2/4异二聚体可以熟练地重新激活p53，使癌细胞敏感到5-FU。在此，我们基于PEP3（1）开发了16种肽，这是唯一通过该机制作用的已知肽。新肽，尤其是3和9，与1相比，IC 50值较低。将纳米颗粒掺入肿瘤靶向的纳米颗粒中时，这些纳米颗粒对三种不同的CRC细胞系表现出细胞毒性。值得注意的是，NPS/ 9导致p53水平与其主要下游目标P21诱导细胞凋亡相关的p53水平显着增加。另外，9与5-FU的联合处理导致核仁应力的激活和协同凋亡效应。因此，MDM2/4异二聚体干扰物与5-FU通过纳米颗粒的共同传递可能是克服CRC中耐药性的有前途的策略。■简介
针对 MDMX 进行癌症治疗：原理、策略......
致癌基因 MDMX（也称为 MDM4）是肿瘤抑制因子 p53 的关键负调节因子，与人类癌症的发生和发展有关。越来越多的证据表明，MDMX 通常在人类癌症中扩增并高度表达，促进癌细胞生长，并通过抑制 p53 介导的靶基因转录来抑制细胞凋亡。抑制 MDMX-p53 相互作用被发现可有效恢复 p53 的肿瘤抑制活性。因此，MDMX 正在成为开发抗癌疗法最有前途的分子靶点之一。在本综述中，我们主要关注当前的 MDMX 靶向策略和已知的 MDMX 抑制剂，以及它们的作用机制和体外和体内抗癌活性。我们还提出了其他潜在的靶向策略，以开发用于癌症治疗的更特异性和更有效的 MDMX 抑制剂。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
MDM2/X抑制剂作为胶质母细胞瘤靶向疗法的放射性抑制剂
抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。 响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。 因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。 的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。 因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。 mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。 因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。 许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。 此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。 本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。最后，给出了MDM2/X抑制和p53激活GB的当前状态。
剪接靶向药物强调内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点
摘要背景晚期前列腺癌 (PC) 的特点是对雄激素剥夺疗法和化疗不敏感，导致大多数患者的预后不良。因此，晚期 PC 迫切需要新的治疗策略。越来越多的证据表明剪接失调是晚期 PC 的标志。此外，药物抑制剪接过程正在成为治疗这种疾病的一个有希望的选择。方法通过使用代表性的雄激素不敏感 PC 细胞系 (22Rv1)，我们研究了三种剪接靶向药物：Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 产生的细胞毒作用背后的全基因组转录组效应。进行了生物信息学分析以揭示对这些治疗的转录和剪接调控敏感性背后的基因结构特征。通过基因本体分析注释了这些治疗改变的生物途径，并通过细胞模型中的功能实验进行了验证。结果尽管 Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 对晚期 PC 细胞具有相似的细胞毒作用，但它们会调节特定的转录和剪接特征。药物敏感性与受调控的外显子和内含子中不同的基因结构特征、表达水平和顺式作用序列元素有关。重要的是，我们确定了与 PC 相关的基因 (即 EZH2、MDM4)，其药物诱导的剪接改变会对细胞存活产生影响。此外，计算分析发现剪接靶向药物对内含子保留有广泛影响，并且在与前 mRNA 3' 端加工有关的基因 (即 CSTF3、PCF11) 中富集。与此相符的是，晚期 PC 细胞对裂解和多聚腺苷酸化复合物的特定抑制剂表现出高度敏感性，这增强了已经用于治疗这种癌症的化疗药物的效果。结论 我们的研究发现内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点，可以利用它来改善这种目前无法治愈的疾病的治疗管理。关键词 晚期前列腺癌、剪接抑制剂、可变剪接、内含子保留、3'-末端 mRNA 加工、转录组学