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引用kachlik Z，b a e ewicz i，ciarka a和nowicki rj（2024）病例报告：MK-4830和Pembrolizumab
重编程髓样衍生的抑制细胞（MDSC），因此有助于肿瘤微环境的免疫抑制（Siu等，2022）。MK-4830, a novel fi rst-in- class human IgG4 monoclonal antibody targeting the immunoglobulin-like transcript 4 (ILT4) receptor, is being introduced as such an agent, as it induces a proin fl ammatory response by inhibiting ILT4 in MDSCs, thereby enhancing the T-cell response with anti-PD-1 therapy ( Siu et al., 2022）。ICI为直接临床益处提供了巨大的潜力，但它们也可以非明确激活免疫系统，从而导致副作用的亚型，称为免疫相关的不良事件（IRAE）。皮肤毒性是最常见的伊拉斯，发生在30％ - 40％的接受PD-1抑制剂治疗的患者中，其中包括多种疾病，例如非乳状细胞皮疹，瘙痒，瘙痒，牛皮癣，ecepiorsior，eczematous和lichenoid Dermatose（Geisslos Dermatoses）（Geissloselose（Geisslose）（Geisisler等）。抗PD-1诱导的类地类喷发的患病率估计为0.5％至6％；然而，由于临床文献中零星的报道，PD-1抑制剂后的地衣样平面样反应被低估了（Curry等，2017； Phillips等，2019）。尽管PD-1抑制剂Pembrolizumab经常与地衣 - 平面样反应有关，但与MK-4830组合免疫疗法的副作用相关数据的数据有限。我们报告了一种由MK-4830免疫疗法继发于药物诱导的类地类次爆发的病例，并在转移性乳腺癌患者中与pembrolizumab结合使用。据我们所知，这是第一个描述在接受MK-4830与Pembrolizumab结合使用MK-4830的患者中的地衣样反应。
研究对抗癌症的细胞免疫与肿瘤细胞之间的动态相互作用：一项更新的综合审查
摘要细胞免疫与肿瘤细胞之间的动态相互作用对于癌症的进展和对治疗的反应至关重要。此更新，全面的综述研究了这些组件之间的复杂关系，重点是先天和获得的免疫中不同子集的不同子集的功能。使用关键字（例如细胞因子，肿瘤细胞，免疫细胞和癌症）进行了文献搜索，以鉴定参与肿瘤细胞诱导的细胞因子。审查了2003年至2024年之间发表的相关文章，并总结了它们的数据。评论突出了免疫细胞亚群在协调肿瘤免疫反应中的不同作用。与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和髓样衍生的抑制细胞（MDSC）通常通过抑制效应细胞来刺激癌症的生长和免疫系统的逃避。嗜酸性粒细胞和天然杀伤（NK）细胞有助于肿瘤监测和细胞毒性，而树突状细胞（DCS）在T细胞激活和抗原表现中重现了至上的功能。补体系统和中性粒细胞有助于免疫调节和肿瘤相关的炎症。T淋巴细胞，尤其是抗原呈递细胞（APC）和细胞毒性CD8+ T细胞对于获得的免疫力和抗肿瘤免疫反应至关重要。本评论强调了细胞因子如何与肿瘤细胞相互作用及其在癌症生物学中的作用，为鉴定改善的预后和诊断因素铺平了道路。编译的发现讨论了有价值的细胞因子，以更有效地诊断肿瘤和准确的预后预测。
临床癌症管理中的免疫监视
f i g u r e 2化学疗法，放射治疗和靶向抗癌药的有益免疫作用。几种临床使用的抗癌治疗，包括经典化学治疗剂，至少在某些情况下，局灶性放射治疗和选择的靶向抗癌药可以通过三种一般机制来介导有益的免疫作用：（1）通过在癌细胞中诱导免疫细胞死亡（ICD），这与多种免疫剂的发射有关，这与癌细胞相关。 （2）通过抑制或耗尽免疫抑制细胞群体，包括调节性T（T Reg）细胞，很大一部分与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和髓样衍生的抑制细胞（MDSC）；或（3）通过促进免疫效应细胞的激活，例如细胞毒性T淋巴细胞（CTL），这些细胞（CTL）识别出恶性细胞，这些细胞在MHC I类分子上呈现特定肿瘤相关的抗原（TAAS），并通过其T -Cell受体（TCR）（TCR）（TCR）对其进行反应，并通过产生效应效应分子，例如Inrolecules，例如Inrolegn，例如Interfeor，例如Inroven GAN，例如InroveNGAN，例如InroveNGAN，例如InroveNGAN，例如Inrofefors inserforefeanga。ATP，三磷酸腺苷； Calr，钙网蛋白； CXCL10，C -X -C基序趋化因子配体10; HMGB1，高移动性组框1； IFN，干扰素； MHC，主要的组织相容性复合物。ATP，三磷酸腺苷； Calr，钙网蛋白； CXCL10，C -X -C基序趋化因子配体10; HMGB1，高移动性组框1； IFN，干扰素； MHC，主要的组织相容性复合物。
rttuzyuw rhoiaaa0014 0592145-uuuu--rhsssuu。 - 海军预备队
RTTUZYUW RHOIAAA0014 0592145-UUUU--RHSSSUU。 ZNR UUUUU R 282109Z 2 月 24 日 MID120000920724U FM COMNAVRESFOR NORFOLK VA TO NAVRESFOR COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA COMNAVPERSCOM MILLINGTON TN COMNAVRESFORCOM NORFOLK VA NAVPAYPERS SUPPORT CTR MILLINGTON TN INFO CNO 华盛顿特区 COMPACFLT PEARL HARBOR HI BUMED FALLS CHURCH VA COMNAVRESFORCOM NORFOLK VA COMNAVAIRFORES SAN DIEGO CA COMNAVSPECWARGRU ELEVEN COMNAVIFORES FORT WORTH TX COMNECC LITTLE CREEK VA COMNECCPAC PEARL HARBOR HI REDCOM FORT WORTH TX REDCOM SAN DIEGO CA REDCOM NORFOLK VA REDCOM杰克逊维尔 FL REDCOM 大湖区 IL REDCOM 埃弗里特 WA MDSC 诺福克 VA COMNAVRESFOR 诺福克 VA BT UNCLAS ALNAVRESFOR 011/24 // MSGID/GENADMIN/COMNAVRESFOR 诺福克 VA/N3/FEB// SUBJ/海军预备役动员演习 (MOBEX) 24-3 和 24-4 演习命令// REF/A/MSG/COMNAVRESFOR/182003ZOCT23// REF/B/DOC/DOD/1FEB2024// REF/C/DOC/USTRANSCOM/MAY2016// REF/D/DOC/NPPSC/22JAN2024// REF/E/DOC/COMNAVRESFOR/23AUG22// REF/F/DOC/OPNAV/17AUG18// REF/G/MSG/CNO WASHINGTON DC/261859ZJAN22// NARR/REF A 是海军预备役 2024 财年 (FY-24) 动员演习计划令。REF B 是联合旅行条例、制服服务成员和国防部文职雇员。REF C 是 DTR 4500.9-R，国防运输条例第 1 部分，乘客流动。REF D 是 PERSPAY 卓越中心案例路由指南。参考 E 为 COMNAVRESFORINST 3060.7E，海军预备役动员/复员程序。参考 F 为 OPNAVINST 3060.7C，海军人力扩充指南。参考 G 为 NAVADMIN 013/22，自适应
胰腺腺癌中 STAT3 通路的治疗靶向性：临床和临床前文献的系统回顾
胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种发病率不断上升的高度致命疾病。在大多数情况下，胰腺癌都已进入晚期，只有 20% 的病例可以接受手术切除。在患者预后结果方面，胰腺腺癌排名最后，总体 5 年生存率为 2-9% [1,2]。尽管随着新手术技术和药物疗法的引入，胰腺腺癌的治疗正在不断发展，但结果仅取得了微小的改善。由于耐药性高，化疗和放疗在转移性 PDAC 中收效甚微，只能略微延长患者的生存期 [3]。目前，转移性 PDAC 的治疗方案是，对于体能状态良好的患者采用改良 FOLFIRINOX/FOLFIRINOX 或白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨，对于体能状态较差的患者采用吉西他滨联合或不联合第二种药物 [4]。最近，研究 PDAC 免疫疗法更新的试验除具有微卫星不稳定性的腺癌亚组外，其余结果均为阴性[5]。考虑到缺乏有效的治疗方法，确定新的生物标志物和治疗靶点对于制定新的治疗策略和改善临床结果至关重要。最近的研究表明，涉及 STAT3 的信号通路在几种人类恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）以及实体瘤（如肝细胞癌、食道癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌）的肿瘤发生、进展和耐药性中起关键作用[6,7]。PDAC 动物模型表明，STAT3 是干细胞自我更新和癌细胞存活的重要调节器[8,9]。 STAT3 的上调已被证明能促进胰腺上皮肿瘤发展为 PDAC [ 10 , 11 ]，以及肝脏中促转移微环境的形成 [ 12 ]。此外，STAT3 已被证明能介导化疗耐药性，并与 PDAC 根治性切除术后的不良后果有关 [ 13 – 15 ]。如图 1 所示，IL-6 型细胞因子（IL-6、IL-10、IL-11、白血病抑制因子 (LIF)、心脏营养素-1 (CT-1)、制瘤素-M (OSM)、睫状神经营养因子 (CNTF)）结合糖蛋白-130 (GP130) 并激活 Janus 激酶 (JAK)，进而磷酸化 STAT3 以及 PDAC 肿瘤细胞以及肿瘤微环境 (TME) 细胞中的其他信号介质 [ 16 ]。 PDAC 中的 TME 是一个复杂的系统，它由广泛的基质网络和不同的细胞成分组成，例如胰腺星状细胞 (PSC)、癌相关成纤维细胞 (CAF)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、肥大细胞、调节性 T 细胞和髓系抑制细胞 (MDSC)，它们协同作用支持肿瘤进展、免疫逃避和转移扩散。TME 内不同细胞之间的相互作用由信号分子介导，例如通过 IL-6 型细胞因子激活 STAT3。例如，PDAC 肿瘤细胞可以刺激免疫细胞分泌 IL-6 型细胞因子，支持免疫抑制性 TAM 和 MDSC 的发育以及 PSC 和 CAF 的激活，进而通过正反馈回路诱导炎症细胞因子的分泌 [11,17-22]。因此，STAT3 激活通过抑制调节性 T 细胞驱动免疫细胞走向免疫抑制表型，进而维持肿瘤免疫逃逸。此外，STAT3 的磷酸化导致下游靶基因转录增强，从而促进血管生成、侵袭和上皮-间质转化 (EMT) [23]。因此，涉及 STAT3 的通路似乎是治疗 PDAC 的有希望的药物靶点。尤其是IL-6已被证实是克服化疗耐药性的潜在有效治疗方法。本研究旨在通过系统定性文献综述，全面总结针对胰腺腺癌GP130/JAK/STAT3通路的治疗方法。
研究对抗癌症的细胞免疫与肿瘤细胞之间的动态相互作用：一项更新的综合审查
摘要细胞免疫与肿瘤细胞之间的动态相互作用对于癌症的进展和对治疗的反应至关重要。此更新，全面的综述研究了这些组件之间的复杂关系，重点是先天和获得的免疫中不同子集的不同子集的功能。使用关键字（例如细胞因子，肿瘤细胞，免疫细胞和癌症）进行了文献搜索，以鉴定参与肿瘤细胞诱导的细胞因子。审查了2003年至2024年之间发表的相关文章，并总结了它们的数据。评论突出了免疫细胞亚群在协调肿瘤免疫反应中的不同作用。与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和髓样衍生的抑制细胞（MDSC）通常通过抑制效应细胞来刺激癌症的生长和免疫系统的逃避。嗜酸性粒细胞和天然杀伤（NK）细胞有助于肿瘤监测和细胞毒性，而树突状细胞（DCS）在T细胞激活和抗原表现中重现了至上的功能。补体系统和中性粒细胞有助于免疫调节和肿瘤相关的炎症。T淋巴细胞，尤其是抗原呈递细胞（APC）和细胞毒性CD8+ T细胞对于获得的免疫力和抗肿瘤免疫反应至关重要。本评论强调了细胞因子如何与肿瘤细胞相互作用及其在癌症生物学中的作用，为鉴定改善的预后和诊断因素铺平了道路。编译的发现讨论了有价值的细胞因子，以更有效地诊断肿瘤和准确的预后预测。
肿瘤诱导的神经发生和免疫逃避是创新抗癌疗法的目标
正常细胞被癌细胞劫持，共同形成异质性肿瘤团块，这些肿瘤团块沉浸在促进肿瘤生长和播散的异常通讯回路中。除了一些肿瘤衍生因子的特征性血管生成作用外，其他因子（如 BDNF）还会募集周围神经和白细胞。由肿瘤衍生的神经营养因子和细胞外囊泡激活的神经源性开关会吸引相邻的周围纤维（自主/感觉）和神经祖细胞。令人惊讶的是，肿瘤相关神经纤维可以引导癌细胞播散。此外，IL-1 β、CCL2、PGE 2 以及其他趋化因子会吸引天然免疫抑制细胞，包括调节性 T 细胞 (Treg)、髓系来源的抑制细胞 (MDSC) 和 M2 巨噬细胞到肿瘤微环境。这些白细胞进一步加剧了具有神经源性作用的异常通讯回路释放因子。此外，癌细胞通过激活由异嗜性复合物引发的免疫抑制机制直接逃避免疫监视和自然杀伤细胞的抗肿瘤作用，异嗜性复合物连接癌细胞和免疫细胞，由 PD-L1/PD1 和 CD80/CTLA-4 质膜蛋白形成。总之，神经细胞和免疫细胞，连同成纤维细胞、内皮细胞和骨髓衍生细胞，促进肿瘤生长并增强癌细胞的转移特性。受抗血管生成和免疫细胞疗法已证实但有限的功效的启发，临床前研究正专注于旨在抑制肿瘤诱导的神经发生的策略。在这里，我们讨论了抗神经发生的潜力，考虑到神经系统和免疫系统之间的相互作用，我们还专注于基于抗免疫抑制的疗法。小分子、抗体和免疫细胞被视为治疗剂，旨在阻止癌细胞与神经元和白细胞的通讯，针对与神经周围侵袭和转移相关的趋化和神经递质信号通路。
增强自然杀伤细胞以克服癌症对 NK 细胞疗法的耐药性并增强抗体免疫疗法
自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的细胞成分，可以识别和抑制癌细胞的增殖。NK 细胞可以通过直接裂解、分泌穿孔素和颗粒酶或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 来消除癌细胞。ADCC 涉及 NK 细胞上的 Fc 伽马受体 IIIa (CD16) 与已经与癌细胞结合的抗体的恒定区结合。癌细胞使用多种机制来逃避 NK 细胞的抗肿瘤活性，包括抑制性细胞因子的积累、免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg)）的募集和扩增、NK 细胞受体的配体的调节。已经开发了几种策略来增强 NK 细胞的抗肿瘤活性，目的是克服癌细胞对 NK 细胞的抵抗力。改造和增强 NK 细胞毒性的三种主要策略包括使用调节性细胞因子增强 NK 细胞、过继性 NK 细胞疗法以及使用改造的 NK 细胞来增强基于抗体的免疫疗法。尽管前两种策略提高了基于 NK 细胞的疗法的疗效，但仍存在一些局限性，包括免疫相关不良事件、诱导免疫抑制细胞以及进一步产生对 NK 细胞杀伤的癌症抵抗力。克服这些问题的一种策略是结合介导 ADCC 的单克隆抗体 (mAb) 和具有增强抗癌活性的改造 NK 细胞。使用具有 ADCC 活性的 mAb 的优势在于它们可以激活 NK 细胞，但也有利于免疫效应细胞在肿瘤微环境 (TME) 中的积累。多项临床试验报告称，与单独使用 mAb 相比，将改造的 NK 细胞与具有 ADCC 活性的 mAb 相结合可以产生更好的临床反应。下一代临床试验采用工程化 NK 细胞和对 NK 细胞上表达的 CD16 具有更高亲和力的 mAb，将为癌症患者提供更有效、更高质量的治疗。
利用肿瘤微环境进行妇科癌症治疗
对妇科癌和宿主免疫力之间的复杂串扰进行了广泛的研究，揭示了对肿瘤发育的迷人见解。包括各种非肿瘤细胞和可溶性介体的肿瘤微环境（TME）在支持妇科癌症发展中起着关键作用（1，2）。在这些元素中，肿瘤 - 纤维化淋巴细胞（TILS）成为捍卫者，配备了识别和消除癌细胞。此外，TME包括与癌症相关的纤维细胞（CAF），内皮细胞，趋化因子，细胞因子，生长因子和抗体，共同调节癌症的启动，进步，甚至治疗反应（3-5）。癌细胞和其他TME成分释放了许多可以抑制或激活免疫细胞功能的免疫调节信号，从而有效地塑造了免疫反应（6-11）。因此，根据其组成，TME有可能将免疫系统从抗肿瘤模式转换为肿瘤状态（图1）。令人鼓舞的是，针对TME成分的治疗方法，包括髓样衍生的抑制细胞（MDSC），与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Tregs）（Tregs），并在临床前和临床研究中都表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性（12-18）。因此，探索TME的预测和治疗价值是推进妇科癌症治疗的明显希望。在这里，我们发表了一篇研究主题，介绍了六篇文章，重点介绍了针对妇科癌症的TME靶向治疗策略。Yu等人的评论。强调了血管生成在癌症免疫疗法的效率中的关键作用，特别是在卵巢癌的背景下。概述了血管生成，新血管的形成，不仅支持肿瘤的生长和转移，而且显着影响TME，从而影响了免疫疗法（例如免疫检查点抑制剂（ICIS））的成功。通过通过异常肿瘤脉管系统促进血液灌注不足，缺氧和免疫逃避，血管生成为有效的免疫疗法带来了艰巨的障碍。抗血管生成疗法被贝伐单抗等药物示例，其针对这些血管异常，不仅破坏了肿瘤血液供应，而且可以潜在地重塑TME，从而增强了抗肿瘤免疫力。临床和临床前研究表明
878 BET 抑制使免疫冷 Rb 敏感...
背景 非 T 细胞炎症的免疫“冷”肿瘤微环境 (TME) 与对免疫检查点阻断 (ICB) 的响应性较差有关，并且可以通过肿瘤细胞基因组学进行塑造。我们之前曾描述过视网膜母细胞瘤 (Rb) 肿瘤抑制因子功能丧失（人类癌症中最常见的改变之一，与谱系可塑性、不良预后和治疗结果相关）如何在体外和体内促进免疫抑制性 TME。在这里，我们评估了溴结构域和末端外 (BET) 结构域家族的抑制如何逆转 Rb 缺失的后果以增强 ICB 的疗效。方法通过 qRT-PCR、Western blot、ELISA 和 ImageStream 分析，体外和离体评估野生型或 Rb 缺陷型小鼠 MycCaP 肿瘤细胞的 BET 抑制剂 (BETi) 如何改变 DNA 损伤和 I 型 IFN 信号通路。用 BETi（单独或与 STING 或 NF- k B 抑制剂一起）治疗荷瘤动物，并通过流式细胞术评估 TME 的免疫浸润。在存在或不存在 T 细胞和/或巨噬细胞耗竭的情况下评估对 BETi 的抗肿瘤反应。最后，将 BETi 与 PDL1 阻断剂联合使用，联合或不联合雄激素剥夺疗法 (ADT)，并在存在或不存在 STING/NF- k B 阻断剂的情况下评估抗肿瘤反应。结果发现，BETi 可增加肿瘤细胞内在 DNA 损伤，从而诱导 STING/NF- k B 信号传导和 I 型 IFN 表达以及 Rb 缺陷肿瘤细胞中的 T 细胞迁移，部分原因是 Rb 丢失后基线 STING 表达增加。体内 BETi 治疗增加了 T 细胞向 TME 的浸润，并抑制了 Rb 缺陷肿瘤的生长，这些肿瘤生长是 T 细胞和巨噬细胞依赖性的以及 STING/NF- k B 依赖性的。单独使用 BETi 可增加体内肿瘤浸润 T 细胞上的 PD-1 表达和抑制性 M2 和 MDSC 群体上的 PD-L1 表达，导致体内 Rb 缺陷肿瘤对 BETi 和 PDL1 阻断联合治疗的敏感性增加。最后，ADT 以 STING/NF- k B 依赖的方式进一步增强了 BETi 和 ICB 的疗效。结论 这些数据表明，BETi 通过激活肿瘤细胞内在的 STING/NF-k B 激活和肿瘤细胞内的 I 型 IFN 信号传导，增加免疫冷 Rb 缺乏的 TME 的免疫浸润。这导致分化巨噬细胞和 T 细胞介导的 Rb 缺乏前列腺肿瘤生长抑制和 Rb 缺乏前列腺癌对 ICB 的敏感性。这为在 Rb 缺乏激素敏感转移性前列腺癌的临床试验中测试 ADT、BETi 和 ICB 组合提供了机制原理。