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RASA1在癌症中的作用
摘要。肝癌（LC）是一种侵略性疾病，预后不良。治疗选择是有限的，直到最近，唯一用于对LC患者进行一线治疗的FDA批准剂是多糖酶抑制剂索拉非尼，其活性有限，整个安慰剂的总生存率（OS）增加了3个月。因此，开发用于治疗LC的替代治疗分子是紧迫的医疗需求。抗体 - 药物结合物（ADC）是新兴的新型抗癌药，最近已开发用于治疗包括LC在内的恶性疾病，并正在临床前和临床环境中进行研究。我们的小组最近通过通过不可开发的MaleImidocap-roncher将HER3靶向抗体（EV20）耦合到MMAF，通过将HER3靶向抗体（EV20）耦合到MMAF，从而生成了ADC [EV20/单甲基Auristatin F（MMAF）。该ADC在黑色素瘤和乳腺癌中具有有效的治疗活性。在本研究中，使用蛋白质印迹和流式细胞术分析，据报道，在LC中，HER-3受体在LC中高度表达，并在LC细胞系中被其配体NRG-1β激活，因此表明该受体可以作为ADC
EV20 −SSS − VC/MMAF，一种靶向抗体＆drug ...
摘要。卵巢癌是妇科逻辑癌的最致命类型。由于其高异质性和复杂的病理机制，卵巢癌患者的5年生存率<40％。肿瘤细胞减少手术和铂与紫杉醇结合的全身化疗被认为是治疗卵巢癌的黄金标准，并且耐化疗的耐药性已成为改善卵巢癌治愈率的关键限制。因此，重要的是要确定新颖的治疗方法和卵巢癌的策略。靶向药物不仅可以与化学疗法结合使用，而且还可以维持促进患者生存时间的维持治疗。PARP抑制剂是一种新型的卵巢癌治疗靶向药物，可以通过抑制DNA损伤和卵巢癌细胞的修复来诱导抗癌作用。本研究通过一次使用和组合对不同人类卵巢癌细胞系的增殖进行了多种剂量，研究了Olaparib，顺铂和紫杉醇的不同影响，以验证成对三种抗癌药物组合的共同作用。使用细胞计数Kit -8测定法确定细胞系的增殖抑制速率，而使用Compusyn软件分析了三种代理组合的组合指数（CI）值。使用晶体紫色测定法观察了增殖，并通过流式细胞仪测量凋亡比。结果
靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。
测量印尼渔业供应链中的鱼类物流绩效指数（Papua中央米米卡的Poumako渔港的研究案例）
摘要。印度尼西亚是一个群岛国家，岛屿之间存在不平等的人口分配，经济获取和价格差异。为了应对此类挑战，印度尼西亚海洋事务和渔业部（MMAF）打算建立国家鱼类物流系统，以构建和开发综合的渔业产品供应链管理。该研究旨在使用MMAF开发的F-LPI测量方法来确定2021年走廊Mimika-Java（Jakarta/ Surabaya）中的鱼类物流性能指数（以下称F-LPI）。Mimika-Surabaya/Jakarta走廊的评估和计算结果导致F-LPI得分为65.74，其中包括在“良好”类别中。福利和治理的维度的维度指数值分别为92.32和81.91（非常好），而渔业产品采购管理的指数值的最低维度指数值为40.15（较差），效率和连接的维度为40.15（较差）。这些结果将成为该地点几个改进步骤的基础，例如渔港管理，其他冷链设施以及该地点的物流参与者的合并。
以及美登素衍生药物
针对癌细胞上过度表达的受体的抗体药物偶联物治疗已在多种癌症的临床应用中得到充分证实，然而，经常发生的耐药性促使人们开发新药。我们最近研究了一种药物偶联物，它由针对人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的亲和体分子组成，与白蛋白结合域 (ABD) 融合以延长半衰期，并装载有细胞毒性美登素衍生物 DM1。在本研究中，我们通过将 DM1 与作为药物偶联物的奥瑞他汀 MMAE 和 MMAF 进行比较，研究了细胞毒性有效载荷对结合特性、细胞毒性和生物分布的影响。所有构建体都具有与 HER2、人类和小鼠白蛋白的特异性和高亲和力结合，值在低至亚 nM 范围内。Z HER2 -ABD-mcMMAF 对几种 HER2 过度表达细胞系表现出最强的细胞毒性作用。在一项实验性治疗研究中，以 2.9 mg/kg 剂量使用 MMAF 为基础的结合物，使 50% 携带 HER2 过度表达 SKOV3 肿瘤的 BALB/c nu/nu 小鼠的肿瘤完全消退，而相同剂量的 Z HER2 -ABD-mcDM1 仅提供中等抗肿瘤效果。与非靶向 Z Taq -ABD-mcMMAF 对照的比较表明了 HER2 靶向特异性。总之，体外强效细胞毒性、体内正常器官最小吸收量和有效递送至肿瘤相结合，使 Z HER2 -ABD- mcMMAF 具有优越的抗肿瘤效果，同时保持了良好的毒性特征，未观察到不良反应。
Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co.，Ltd。四川科...
曲妥珠单抗botidotin是该公司开发的一种创新的HER2 ADC，它通过稳定的酶易合性的链接到与Her2 Monoclonal抗体与药物对药物的稳定链接相结合的MMAF衍生物（高度细胞毒性小管蛋白抑制剂，Duo-5）。曲妥珠单抗botidotin特异性结合了肿瘤细胞表面的HER2，并通过肿瘤细胞内化，从而释放了细胞内的毒素分子二重奏-5。Duo-5在G2/M期诱导肿瘤细胞周期停滞，导致肿瘤细胞凋亡。靶向HER2后，曲妥珠单抗botidotin也可以抑制HER2信号通路。它具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性。
通过设计分子大小和半衰期来优化蛋白质-药物偶联物的抗肿瘤功效
尽管一些抗体-药物偶联物已获批用于癌症治疗，但它们的临床成功率并不令人满意，因为治疗窗口非常小，受偶联物和释放毒素的靶向和脱靶毒性影响。因此，必须探索具有系统研究的分子参数的其他形式以增加其治疗窗口。在这里，我们专注于有效分子量。为了生成具有精确定义的药物载量和可调药代动力学的偶联物，我们使用设计的锚蛋白重复蛋白 (DARPins)，与不同长度的非结构化多肽融合，以产生具有任何所需半衰期的蛋白质，以确定具有最佳疗效的蛋白质。我们生成了一种 EpCAM 靶向 DARPin-MMAF 偶联物，与不同长度的 PAS 或 XTEN 融合，以及一系列匹配的非结合 DARPin 对照，以解释增强的渗透性和保留 (EPR) 效应，在小鼠中的半衰期覆盖从几分钟到 20.6 小时。所有结合物均以高纯度生产，在人类肿瘤细胞培养中表现出高特异性和细胞毒性，IC 50 值在低 nM 范围内，与多肽类型和长度无关。由于其纯化更简便，PASylated 结合物在携带 HT29 肿瘤异种移植的裸鼠中进行了测试。无论其大小如何，所有 PASylated 结合物在以 300 nmol/kg 重复全身给药后均具有良好的耐受性。我们发现具有中等大小和半衰期的结合物表现出最强的抗肿瘤作用，并推断这种作用是血清半衰期和肿瘤内扩散的折衷，因为结合率和亲和力基本相同，而外渗仅起很小的作用。
RASA1在癌症中的作用 EV20 −SSS − VC/MMAF，一种靶向抗体＆drug ... 与顺铂，紫杉醇和... 的组合处理 潜在威胁生命的严重皮肤不良... 载脂蛋白负载的纳米颗粒抑制了生长，... IV期EGFR突变阳性NSCLC 的总体生存率 NLRP3炎性途径的抑制剂AS ... Rho相关激酶在肺癌中的作用（综述） 在... 中长期非编码RNA的机制和功能 低氧诱导因子2α在肺癌中的作用（综述） 当前的患者衍生肿瘤的研究发展... 内质网应激诱导的细胞死亡作为... TERT及其潜在治疗的肿瘤效应... 依维莫司治疗和副作用：系统评价... 肺癌患者的皮肤不良反应... 新辅助治疗的治疗模式和进度... 乳腺癌中的酪氨酸激酶抑制剂（审查） ... 的细胞穿透肽指导的最新应用 通过... 评估心脏剂量预测的准确性
RAS P21蛋白激活剂1（RASA1）位于铬-5q14.3上，是Rasgap家族的成员，其中包括NF1，DAB2IP和Rasal2（1）。RASA1包含以下域：SRC同源性2和3（SH2和SH3），N末端C2A和C2B，GTPase激活蛋白（GAP）和Pleckstrin同源（pH），它们附着在Bruton的酪氨酸酶（BTK）基础上。rasa1是具有双重指定性的差距，可增强和加速RAS和RAP的GTPase活性。值得注意的是，细胞内Ca 2+水平调节RASA1的间隙活性。当Ca 2+浓度较高时，RAS的C2结构域和RAP允许磷酸脂质的结合，而pH结构域则保持不活跃并防止脂质结合。rasa1通常位于细胞质中，作为可溶性蛋白质，并在细胞内Ca 2+浓度的受体介导的增加后募集到质膜上（2）。当RASA1与膜相关时，RASA1的RasGAP活性增加了，因为RasGap活性以RASA1的可溶形式有限，尽管未知的机制尚不清楚（3）。sh2 -ptyr相互作用允许RASA1与P190RHOGAP（P190RHOGAP -A，ARHGAP35）相互作用，这是Rho的差距（4）。由于其特殊