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Glycotope GmbH 的 DS-3939 中的 MUC1 抗体
日本：第一三共株式会社 DS-PR_jp@daiichisankyo.com 投资者关系联系人：DaiichiSankyoIR_jp@daiichisankyo.com __________________________ 参考文献： 1 Nath S 等。Trends Mol Med。2014；20(6):332-42。 2 Fan XN 等。Pathol Res Pract。2010；206(8):585-9。
首创双特异性抗体-药物偶联物 (DM002)，靶向 HER3 和 MUC1 的近膜结构域
尽管新的抗癌药物不断进入市场，但 2021 年全球仍有超过 1000 万人死于癌症 1 ，其中肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌是中国和美国癌症相关死亡人数最多的疾病 2,3 。因此，迫切需要改进治疗干预措施。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，它利用单克隆抗体对癌细胞上表达的靶抗原的特异性，以实现强效细胞毒性有效载荷的靶向递送。最近，已经开发出针对两种肿瘤相关抗原 (TAA) 的双特异性 ADC (BsADC)，以进一步与其他目前可用的 HER3 mAb 一起扩增肿瘤 c。随后将这些 bsAb 通过蛋白酶可裂解的连接体与单甲基金圣草 E (MMAE) 结合，以获得一流的 BsADC 候选药物 DM002。 DM002 候选药物在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的多种 CDX 和 PDX 模型中表现出强大的抗肿瘤活性；最值得注意的是，DM002 候选药物在 BP0508 肺癌 PDX 模型中的表现优于基准 ADC。总之，这些数据表明 DM002 将成为 HER3 和 MUC1 同时表达肿瘤患者的有前途的治疗药物。
MUC1 适体封盖介孔二氧化硅纳米粒子可克服三阴性乳腺癌的 Navitoclax 耐药性
逃避凋亡是癌症的一个特征。[8] BCL-2 家族蛋白是此类细胞死亡的关键介质。它们分为三个亚家族：促凋亡 BH3 特异性配体（BID、BAD、BIM、PUMA、NOXA 等）、促凋亡多 BH 结构域效应蛋白（BAX 和 BAK）和抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1 和 Bfl-1）。[9–11] 促凋亡和抗凋亡成员之间的平衡决定了细胞的存活或死亡。在肿瘤中，这种平衡通常倾向于存活，导致肿瘤持续扩散和化疗耐药性。 [12] 为了克服这种肿瘤存活机制，已经开发出几种 BCL-2 抗凋亡蛋白抑制剂，也称为 BH3 模拟药物，例如 ABT-263（称为 navitoclax）。 [13] 事实上，navitoclax 目前参与了针对不同实体和液体肿瘤的多项临床试验（NCT01989585 NCT02520778、NCT03181126、NCT03366103、NCT03222609 和 NCT02079740）。 [14]
2024; 15（1）：54-67。 doi：10.7150/jca.88261综述粘蛋白作为癌症免疫疗法和靶向治疗的潜在分子
粘蛋白是一种高度糖基化的1型跨膜粘蛋白，在国家癌症研究所发表的75种与肿瘤相关的抗原中排名第二，在过去30年中已被确定为可能的治疗靶标。MUC1在恶性转化和疾病进化中起重要作用，包括细胞增殖，生存，自我更新和转移性侵袭。MUC1已显示与诸如β-蛋白酶，受体酪氨酸激酶和细胞 - 阿贝尔甘油等各种效应子相互作用，它们在各种恶性肿瘤的发病机理中都很重要。 靶向MUC1已被证明是在体内和体外模型中诱导肿瘤细胞死亡的有效方法。 近年来，已经开发了许多针对MUC1的治疗策略，并通过实验证明了其对肿瘤治疗的价值。 本综述总结了有关MUC1结构的最新发现，其在不同肿瘤中的表达及其所涉及的机制途径，重点是癌症治疗的新进展，这些进展在过去十年中与MUC1相关，并评估其治疗作用。MUC1已显示与诸如β-蛋白酶，受体酪氨酸激酶和细胞 - 阿贝尔甘油等各种效应子相互作用，它们在各种恶性肿瘤的发病机理中都很重要。靶向MUC1已被证明是在体内和体外模型中诱导肿瘤细胞死亡的有效方法。近年来，已经开发了许多针对MUC1的治疗策略，并通过实验证明了其对肿瘤治疗的价值。本综述总结了有关MUC1结构的最新发现，其在不同肿瘤中的表达及其所涉及的机制途径，重点是癌症治疗的新进展，这些进展在过去十年中与MUC1相关，并评估其治疗作用。
下调的粘蛋白 1 可减轻紫杉醇耐药性......
摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）的多药耐药是临床常见的问题，是导致化疗失败的主要原因之一，因此，如何克服或防止耐药成为临床研究的热点和难点问题。本研究旨在探讨MUC1在NSCLC中调控紫杉醇耐药细胞株A549/PR的表达模式、功能及其潜在机制。分别采用RT-qPCR和Western blot检测MUC1的mRNA和蛋白质水平。采用CCK-8检测A549/PR细胞的细胞活力。此外，采用流式细胞术检测A549/PR细胞的凋亡率。其中，MUC1在临床NSCLC组织和A549/PR细胞中均过表达。沉默MUC1可通过上调Bax和Caspase-3的表达、下调Bcl-2的表达，明显抑制紫杉醇治疗下A549/PR细胞的增殖、促进其凋亡，提示化疗联合调控MUC1可能成为未来克服NSCLC紫杉醇耐药的一种有前途的治疗方法。
EDGE 文章 - RSC 出版
它们在组织炎症、免疫反应或细胞间识别等多种生物学过程 2 中发挥着关键作用。其中最相关的粘蛋白之一是 MUC1, 3,4，它由 20 – 125 个串联重复的 20 个氨基酸核心序列“ HGV TS APD T RPAPG ST APPA ”组成。该序列存在五个潜在的 O-糖基化位点，由两个丝氨酸和三个苏氨酸残基组成（在串联重复序列中以粗体字母显示）。一般来说，虽然这种糖蛋白在健康细胞中以复杂的 O-聚糖修饰，但在肿瘤组织中它通常呈现简单的碳水化合物，这主要是由于 GalNAc 转移酶的功能障碍或移位或 COSMC 的突变，而 COSMC 是后续糖基转移酶 C1GalT 的伴侣。 1,3,4 因此，健康细胞中隐藏的不同抗原（例如 Tn 抗原）在恶性肿瘤中暴露并可引发免疫反应。多项研究表明，癌症患者体内存在抗 MUC1 抗体，可限制肿瘤的生长和播散。5 – 7 此外，MUC1 的 PDTRP 序列是抗 MUC1 抗体（例如 SM3 抗体）识别的最具免疫原性的表位，8 – 10 具有用于乳腺癌早期诊断和治疗的巨大潜力。11
MUC1-C：许多肿瘤的唯一目标
近年来，免疫肿瘤学一直在迅速改变癌症治疗范例。这是因为它通过使用单克隆抗体（MAB）具有比化学疗法更具靶向方法的作用，而单克隆抗体（MAB）与专门在靶肿瘤细胞上表达的抗原结合而不会伤害健康细胞。MUC1在大多数类型的癌症中都过表达，因此是免疫肿瘤学的非常有吸引力的高素质目标：我们的靶标是MUC1，一种在超过80％的实体瘤中表达的高度（过度）。每年在美国表达超过100万个实体瘤患者的MUC1异常。这些肿瘤包括转移性乳腺癌，三重阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，卵巢癌，肝脏，胃，胃，胰腺，神经内分泌pros体和其他癌症。
通过 TRAIL 受体 2 选择性靶向髓系抑制细胞以增强 CAR-T 细胞疗法治疗乳腺癌的疗效
摘要 背景 事实证明，使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞成功靶向乳腺癌 (BC) 等实体瘤具有挑战性，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。髓系抑制细胞 (MDSC) 抑制 CAR T 细胞在乳腺 TME 内的功能和持久性。为了克服这一挑战，我们开发了靶向肿瘤相关粘蛋白 1 (MUC1) 的 CAR T 细胞，该细胞具有一种新型嵌合共刺激受体，该受体靶向 MDSC 上表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 2 (TR2)。方法 通过将非转导 (NT) 和 TR2.41BB 转导的 T 细胞暴露于重组 TR2 来评估 TR2.41BB 共刺激受体的功能，之后通过 ELISA 和蛋白质印迹测量 NF κ B 的核易位。CAR 的细胞溶解活性。在存在或不存在 MDSC 的情况下，使用 MUC1 + 肿瘤细胞作为靶标，在 5 小时细胞毒性测定中测量了 MUC1/TR2.41BB T 细胞。使用用含或不含 TR2.41BB 的 CAR T 细胞处理的富含 MDSC 的荷瘤小鼠评估体内抗肿瘤活性。结果仅在 TR2.41BB T 细胞中检测到对重组 TR2 的反应性 NF κ B 核易位。MDSC 的存在使 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 细胞系的细胞毒潜力降低了 25%。然而，CAR.MUC1 T 细胞上的 TR2.41BB 表达诱导了 MDSC 凋亡，从而恢复了 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 系的细胞毒活性。与仅有肿瘤的小鼠相比，MDSC 的存在导致肿瘤生长增加了大约两倍，这是由于血管生成和成纤维细胞积聚增强。与单独使用 CAR.MUC1（469.79±81.46 mm 3 ）或 TR2.41BB（434.86±64.25 mm 3 ）T 细胞相比，使用 CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞治疗这些富含 MDSC 的肿瘤可有效杀死肿瘤细胞，并显著降低肿瘤生长（24.54±8.55 mm 3 ）。CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞还表现出改善的 T 细胞增殖和肿瘤部位的持久性，从而防止转移。我们
DM002的临床前功效，双特异性HER3×MUC1-C ...
我们表明，DM002 BSAB可以与HER3和MUC1表达不同的肿瘤细胞结合，并以高于其父母mAb的速率内化，这表明这两个臂之间的协同作用。In vivo, DM002 bsADC, both as vcMMAE conjugates and as novel DNA topoisomerase I inhibitor linker/payload conjugates (BLD1102) potently inhibited growth of HER3 and MUC1 double positive PDX tumors and showed more potent in vivo efficacy than mono-Ab ADCs, consistent with their in vitro internalization findings.The potential indications of DM002研究的重点是肺癌，乳腺癌，CRC，胰腺癌，卵巢癌和胃癌。
预防癌症临床试验网络（CP-CTNET）
研究＃2：多靶标的腺病毒疫苗（Triad5） + N-803（n = 158）•Triad5：靶向靶向肿瘤相关抗原CEA，MUC1和Brachyury的3种疫苗的组合细胞•1 o端点：两次随访的年结肠镜