小儿急性白血病是资源有限国家的一个重要挑战,在这种情况下,由于财务,后勤和监管限制,可以使用诸如汽车T细胞和免疫疗法等疗法。尽管这种疗法改变了高收入国家的治疗结果,但替代策略对于解决造血干细胞移植(HSCT)在资源有限的地区的造血干细胞移植(HSCT)后的高风险至关重要。在巴西,由于与成本和基础设施相关的挑战,与美国成千上万的CAR T细胞疗法相比,T-Cell疗法的经验仅限于100名患者(1)(1)(2)。tisagenlecleucel(Kymriah®),第一个商用汽车T细胞产品,批准了患有复发或难治性B-cell急性淋巴细胞白血病(B-all)的儿童和年轻人,于2023年在巴西供应。一项全国调查报告说,在用tisagenlecleucel治疗的七个机构中,只有15例儿科患者,其中46%的患者在270天的中位随访后,有46%的儿科患者可实现持久的缓解和B细胞Aplasia(3)。高昂的笨蛋患者可以接受治疗,因此迫切需要更广泛的资金机制或进行研究。巴西卫生监管机构(ANVISA)已实施框架,以确保对先进疗法的安全和监测,从而促进了他们在该国的介绍。Oswaldo Cruz基金会(Fiocruz)致力于通过当地生产(包括汽车T细胞疗法)的当地生产来降低成本,以扩大公共医疗保健系统中的访问。圣保罗大学(USP)RibeirãoPreto在该国开创了T-Cell开发的开发,其本地生产的成本要低得多。最近在骨髓移植期刊上发表的研究中详细介绍了这些努力,证明了这些举措在治疗儿科所有方面的可行性和安全性,并产生有希望的结果(4)。这种举措强调了学术研究和本地生产在应对低收入和中等收入国家(LMIC)的经济挑战方面的重要性。在所有复发后HSCT的CAR-T细胞中,对于预防疾病复发更为重要。已探索了移植后维护,以减轻急性白血病的复发风险。在成人急性髓细胞性白血病(AML)中广泛研究了降压剂(例如,偶氮替丁和德替滨)与Venetoclax结合的,
实体器官移植接受者死于癌症的风险较高。事实上,免疫抑制治疗对于避免移植排斥至关重要,它会增加实体器官移植接受者死于癌症的风险 ( 1 )。然而,关于他们的癌症治疗的循证数据很少,因为移植接受者通常被排除在临床试验之外,而且登记册有限 ( 2 , 3 )。近年来,免疫检查点抑制剂 (ICI) 的开发,包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 抑制剂和程序性细胞死亡蛋白 1 或其配体 (PD1、PDL1) 的抑制剂,大大提高了某些晚期癌症患者的生存率 ( 4 )。这些单克隆抗体可促进针对恶性肿瘤的免疫反应,但有时会导致脱靶免疫不良药物反应 (ADR) ( 5 )。ICI 会破坏免疫系统,并可能引发同种异体移植排斥 (AR) ( 6 , 7 )。基于其相似的作用机制,不同的 ICI 类别被认为会对 AR 产生相同的影响,然而这从未被研究过(8)。此外,尽管美国食品药品管理局(FDA)(9,10)和欧洲药品管理局(EMA)(11,12)的药品标签中都提到了与伊匹单抗和帕博利珠单抗相关的 AR,但只有 FDA 的 cemiplimab 药品标签提到了 AR(13,14)。同样,关于 PDL1 抑制剂,AR 风险在 FDA 的药品标签中提及不一致,并且没有出现在 EMA 的药品标签中。因此,我们旨在通过对世界卫生组织(WHO)的药物警戒数据库进行不成比例分析,阐明 AR 与不同 ICI 类别的关联。
登革热是一种复杂的arboviral疾病,可能在15世纪至17世纪在非洲的奴隶船上在美洲引入了美洲。登革热病毒(DENV)具有四种不同的亚型DENV1-4,属于Flaviviridae家族Flavivivirus属。严重的病例可以演变成登革热的出血热和登革热综合征,这些综合征通常是致命的,迄今为止尚无有效的治疗。近年来,全球报告了登革热病例的数量急剧增加,每年估计有1亿案病例,预计每3 - 4年一次爆发一次(1)。与全球情景有关的这种形成鲜明对比,与缺乏登革热疫苗可用性(2)来应对这种免疫接种需求。在我们的研究中,我们研究了当前的疫苗开发挑战,从知识治理的角度讨论了技术策略和生产规模,以克服这种僵局。最近在拉丁美洲和加勒比海国家的登革热爆发螺旋出现了很好的说明,案件和死亡人数的迅速增加。尽管以前成功地根除了伊德斯埃及埃及蚊子,但到1962年在美洲的18个国家 /地区,由于构想良好的大陆计划(1947-1970),但从1971年到1999年,蚊子的重新生产和恢复原状完全改变了该地区的流行病学情景。在巴西和拉丁美洲国家中已有近80%的全球案件报告。这些多方面因素已导致媒介的脱位和受感染的人群的发展自2023年初以来,巴西经历了严重的爆发,影响了巴西大多数国家,卫生部长从2024年1月至2024年6月,卫生部长报告了630万例登革热病例(DF)案件,数十年来最高的历史记录(3)。尽管如此,重要的是要强调,尽管在热带地区,这种流行病的集中度,但不应将登革热视为热带地区的独有。Aedes reintroduction and DF outbreak spirals in the Americas and other continents have been attributed to complex interactions of herd immunity with climatic and eco-social determinants, i.e., global warming, El Niño, accelerated urbanization, travel, migration, poverty, lack of basic sanitation, deforestation, and low priority given to vector control activities ( 4 ).
摘要 背景与方法 本意见书扩展了世界卫生组织的“最佳药物治疗六步法”,详细探讨了其背后的药理学和病理生理学原理。这一工作确定了大量需要解决的研究领域,以使临床药理学朝着“精准临床药理学”的方向发展,而精准临床药理学是精准医疗的先决条件。 结果 为了提高患者群体(指导药物开发)和个人(指导治疗选择和优化临床结果)的临床疗效和安全性,临床药理学的发展至少应解决以下问题:(1)分子诊断检测指导药物设计和开发,使医生能够快速准确地确定个体患者的最佳治疗靶点(指导为合适的患者选择合适的药物);(2)建立和验证靶点参与和修饰的生物标志物作为临床疗效和安全性的预测因子; (3) 将生理性的 PK/PD 模型和药理作用的中间标记物与疾病的自然演变相结合,利用先进的建模技术(基于确定性模型、机器学习和深度学习算法),预测最有效改善患者群体和个体临床结果的药物剂量;(4) 验证人或人源化体外、离体和体内模型预测研究疗法临床结果的能力的方法,包括核酸或重组基因与载体(包括病毒或纳米颗粒)、细胞疗法或治疗性疫苗;(5) 作为金标准大型 3 期随机临床试验的方法学补充,在人群层面(实用临床试验)以及小群体患者(低至 n = 1)中提供有关所有治疗方案的疗效和安全性的临床相关和可靠数据;(6) 监管科学,以优化临床试验的伦理审查流程、文件和监测,提高效率,降低临床药物开发成本; (7) 采取干预措施有效提高患者依从性,合理化多重用药,以减少不良反应并增强治疗相互作用;(8) 评估药物使用的生态和社会影响,以防止环境危害(遵循“ 同一个健康 ” 概念)并减少耐药性。讨论和结论可以看出,精准临床药理学旨在实现高度转化,这将需要大量具有互补技能的专家组。包括非临床药理学家在内的跨学科合作将是实现这一雄心勃勃计划的关键。
••在我们完成新项目上分配资源之前的资源•在我们完成了我们的第一个优先事项之后,以增强现有的公园和设施,以在我们实现第一和第二个目标和/或外部资助来源后创造新的机会•确定了确定的维护资金,包括为了开发健康的环境•提供一定的环境•提供一定的待遇•提供一定的计划•提供一定的环境•提供一定的环境•提供一定的环境••提供一定的环境•提供一定的环境•提供一定的环境,以提供一定的健康和良好的态度。这与我们的合作伙伴合作•制定以公民为中心的总体计划并鼓励连续的公民参与•在所有项目目标上利用通用设计原则,基于我们对社区互动期间确定的公民偏好的解释以及统计有效的公民调查的结果,制定了总体计划的目标。 这些目标是:•在我们完成新项目上分配资源之前的资源•在我们完成了我们的第一个优先事项之后,以增强现有的公园和设施,以在我们实现第一和第二个目标和/或外部资助来源后创造新的机会•确定了确定的维护资金,包括为了开发健康的环境•提供一定的环境•提供一定的待遇•提供一定的计划•提供一定的环境•提供一定的环境•提供一定的环境••提供一定的环境•提供一定的环境•提供一定的环境,以提供一定的健康和良好的态度。这与我们的合作伙伴合作•制定以公民为中心的总体计划并鼓励连续的公民参与•在所有项目目标上利用通用设计原则,基于我们对社区互动期间确定的公民偏好的解释以及统计有效的公民调查的结果,制定了总体计划的目标。这些目标是:
摘要:对于社会学家诺伯特·埃利亚斯来说,托马斯·莫尔在 16 世纪开创的乌托邦文学流派的出现是现代世界转型的重要标志。从那时起,乌托邦作品表达了对国家角色越来越多的思考。它涉及构想一种基于被接受为合法的道德原则的社会组织模式。亚历山大·恰亚诺夫的思想代表了这些思考,他将农民乌托邦理想化为一个公正世界的视角,具有生态正义的先行原则。这种类型的乌托邦目前激发了无地农村工人运动 (Movimento dos Trabalhadores Rurais Sem Terra, MST) 的选择和行动,旨在实现土地获取的民主化。圣保罗州 MST 倡导的“Comuna da Terra”定居点概念与恰亚诺夫的乌托邦有许多相似之处。此类案例研究对于讨论巴西变革方向的构建大有裨益。
许多人前往莫桑比克寻找工作机会,但很少有人去农村(Newit,2017 年,第 129-135 页)。尽管许多欧洲国家在第二次世界大战后给予其殖民地独立,但葡萄牙的法西斯新国家政权仍然保持着对莫桑比克的军事控制。莫桑比克解放阵线(Frente de Libertação de Moçambique)在 20 世纪 60 年代末为该国的独立而战。莫桑比克解放阵线由三个国际工会资助,组织为一个广泛的游击运动。到 20 世纪 70 年代初,它拥有一支约 7,000 人的军队,并控制了莫桑比克中部和北部的部分地区。1974 年,葡萄牙左翼康乃馨革命推翻了新国家政权,支持莫桑比克的独立斗争。经过由莫桑比克解放阵线领导的十多年的武装对抗,莫桑比克于 1975 年摆脱葡萄牙统治而独立(Jenkins,2000 年;Newit,2017 年;Nylen,2014 年)。国家权力移交给了新成立的莫桑比克解放阵线政党。该党的意识形态表现为土地国有化、自然资源国有化和服务(即水、能源、交通和通信)的国家管理政策(Andersen 等人,2016 年)。独立后不久,反对莫桑比克解放阵线社会主义政策的叛乱势力出现,莫桑比克民族抵抗运动(Resistência Nacional Moçambicana,Renamo)成立。Renamo 得到了南非和罗得西亚的大量资助,他们领导的武装叛乱导致了长达 16 年的内战(Emmerson,2013 年;Nylen,2014 年)。莫桑比克独立后爆发的内战使数百万莫桑比克人陷入贫困、死亡和流离失所,其中许多人在该国首都马普托寻求庇护(Nylen,2014 年)。此外,内战还留下了排水系统失灵、固体废物危机严重、供水和卫生服务不足以及土地规划不善等问题。1987 年实施的结构调整政策 5 通过推动公用事业私有化,影响了该市正规部门的就业,从而刺激了非正规获取基本服务。战争自独立以来一直在持续,但直到 20 世纪 80 年代末才开始直接影响该市(Jenkins,1990 年)。全球和地区事件影响了 20 世纪 80 年代末莫桑比克的政治发展。冷战的后果意味着苏联不再向莫桑比克解放阵线的社会主义政府提供援助。此外,南非和津巴布韦白人统治的结束削弱了莫桑比克国民抵抗运动的军队(Pitcher,2002 年)。这些事件影响了莫桑比克解放阵线放弃社会主义并向新市场开放莫桑比克经济的决定,并最终导致莫桑比克解放阵线和莫桑比克国民抵抗运动于 1992 年签署和平条约。自 1994 年以来,莫桑比克举行了五次总统和立法机构的民主选举(Andersen 等人,2016 年;Jenkins,2000;Nylen,2014)。20 世纪 90 年代,政府和国际人道主义捐助者将注意力集中在农村重建和发展上。1997 年,根据法律成立了市镇,将城市的总体规划和发展交由地方政府负责(Monteiro,
2023 年 6 月 25 日 — • 军事征召现役或训练 (https://bulletin.marquette.edu/policies/militarycall-active-duty-training/)。• 非学位本科生...
神经科学是一门研究神经系统功能的跨学科学科,涵盖了从细胞和分子功能到解剖回路再到行为、疾病和治疗等一系列广泛的研究方法。神经科学博士课程采用跨学科研究培训和课程、研究写作和分析技能,旨在让学生为在日益发展的神经科学研究和工业领域获得博士级跨学科职业机会做好准备。该课程的教师来自生物科学系、生物医学工程系、生物医学科学系、物理治疗-运动科学系、数学、统计学和计算机科学系、哲学系和心理学系。该课程旨在为学生提供研究培训和教学课程,包括广泛的神经科学基础知识,然后可以辅以子领域内的专业课程。