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小分子ML233是酪氨酸酶功能的直接抑制剂
1 MDI生物实验室，Kathryn W. Davis再生生物学与衰老中心，美国缅因州Bar Harbor，美国，美国2 MDI Bioscience，Bar Harbour，Bar Harbour，美国缅因州，美利坚合众国＃相同贡献 *相互贡献 *通讯作者：Romain Madelaine电子邮件：Romain Madelaine电子邮件：rmadelaine@mdibl.gl.org.org
AMG-319 I/IIA 期小分子 PI3K DELTA-...
• 分析表明，PI3K 抑制降低了肿瘤 Treg 并增强了 CD8+ 细胞毒性 • 剂量需要修改（试验中剂量减少到 300mg/天，但方案设计不允许更改剂量安排以进一步探索该患者群体的安全性。CDD 决定结束这项研究。） • 毒性可能归因于新辅助治疗中实体瘤患者的免疫能力更强。科学建议间歇性给药可解决毒性问题，为安全使用开辟道路
优化α-突触核蛋白聚集中二级成核的小分子抑制剂
帕金森氏病是最普遍的神经退行性运动障碍（Poewe等，2017； Dorsey等，2018； Balestrino和Schapira，2020； Aarsland等，2021）。Although its pathogenesis involves a wide range of pathways and mechanisms, including mitochondrial dysfunction, oxidative stress, calcium dyshomeostasis, impairment of axonal transport and neuroin fl ammation, a major histopathological hallmark of the disease is the presence of α -synuclein aggregates known as Lewy bodies ( Spillantini et al., 1997 ; Spillantini等，1998）。这些聚集体通过复杂的动力学过程形成，该过程涉及相互交织的微观步骤（Knowles等，2009； Buell等，2014）。在通常由脂质膜催化的过程中，最初是从单体前体从单体前体到原代成核形成的小寡聚组件（Galvagnion等，2015; Flagmeier等，2016; Galvagnion et al。，2016）。最初被无序的低聚物可以转化为有序形式（Cremades等，2012），它们可以通过单体依赖性伸长来长成长纤维（Knowles等，2009; Buell等，2014; Galvagnion; Galvagnion et al。这些纤维的存在可以催化新的寡聚组件的形成，在负责α-突核蛋白沉积物快速增殖的自催化过程中（Knowles等，2009; Buell等，2014; Galvagnion; Galvagnion et al。此过程被称为二级成核，因为它取决于已经形成的淀粉样蛋白纤维的存在，并且通常比原代成核更快。由于α-突触核蛋白的聚集是细胞毒性的，特别是通过寡聚中间体的形成（Winner等，2011; Fusco et al。，2017; Cascella等，2021），
利用知识增强生成模型改进分子生成和药物发现
摘要 — 生成模型的最新进展为分子和新型候选药物的生成建立了最先进的基准。尽管取得了这些成功，但生成模型与大量生物医学知识的利用之间仍然存在巨大差距，这些知识通常在知识图谱中系统化，其为生成过程提供信息和增强的潜力尚未实现。在本文中，我们提出了一种新方法，通过开发一个名为 KARL 的知识增强生成模型框架来弥合这一鸿沟。我们开发了一种可扩展的方法来扩展知识图谱的功能，同时保持语义完整性，并将这些上下文信息合并到生成框架中以指导基于扩散的模型。知识图谱嵌入与我们的生成模型的集成提供了一种强大的机制，可以生成具有特定特征的新型候选药物，同时确保有效性和可合成性。KARL 在无条件和有针对性的生成任务上都优于最先进的生成模型。
筛选小分子糖基化抑制剂并评估其对糖蛋白的影响
Bowdoin College生物化学系摘要：幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性的，螺旋形的致病细菌，可在人类的胃中殖民。一旦建立了感染，还可能发生胃癌和消化性溃疡。抗生素一直是致病细菌治疗的强大工具。当前幽门螺杆菌的治疗方法是“三重治疗”，涉及至少两种不同的抗生素。第三种药物通常是质子泵抑制剂（PPI），以帮助胃愈合。但是，这尚未有效。过量使用广谱抗生素会导致细菌病原体中的抗生素耐药机制（Quintana，2022）。广谱抗生素也经常破坏正常的肠道微生物组（Quintana，2022）。需要替代方法来最大程度地减少负面副作用，并选择性地治疗关注的抗生素抗生素“优先病原体”。细菌聚糖由于其独特的单糖和在细菌致病性中的作用而引人注目的治疗靶标。先前的研究表明，细菌糖基化的破坏会导致对宿主细胞，生物膜形成，运动的粘附降低，从而降低了宿主定殖（Quintana，2022）。因此，杜贝实验室的研究重点是靶向覆盖细菌细胞表面的聚糖。伊莎贝拉·金塔纳（Isabella Quintana）最近的工作先前证明了基于稀有细菌单糖的S-糖苷抑制剂，可有效破坏聚糖生物合成和细菌适应性。我复制了一些实验以确认这些发现。我还使用碳水化合物结合蛋白探索了互补角，以确认S-糖苷抑制剂以浓度依赖性方式有效地阻碍了聚糖生物合成。总体而言，小分子抑制剂已证明可以选择性地靶向抗生素耐药性病原体，从而增加了我们治疗感染的工具。项目目标：这项研究旨在评估基于稀有细菌单糖的S-糖苷抑制剂在破坏聚糖生物合成中的有效性，通过测量糖蛋白生物合成和细胞表面聚糖结构的变化。使用的方法：小分子抑制剂 - 细菌单糖，BAC，DATDG和FUCNAC上的苄基 - 糖苷被用作细菌糖基转移酶的底物诱饵。这些细菌单糖是由于它们快速合成支架及其在优先病原体中的利用而选择的（Williams，2020）。目的是评估S-糖苷作为代谢抑制剂的有效性，以阻止细菌糖基化。这是通过1）确认抑制糖蛋白生物合成的抑制作用和2）确认细胞表面聚糖结构的变化。
鉴定G3BP驱动应激颗粒形成的小分子抑制剂 基于元基因组学的 聚合物
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ct-996，肥胖成人的口服小分子，信号偏向GLP-1RA
b，十亿； CVD，心脏分歧； m，数百万； T，万亿。1。联邦肥胖。地图集2024。2024年8月14日访问。2.FOX CS和Al。关心美丽。2008; 31（8）：1582–1584。 3. Resenstock J和Al。 lanced。 2021; 398：143–1 4。 Davies M和Al。 lanced。 2021; 397：971–984。 5。 AM Jastreboff和Al。 n Engel J Med 2022; 387（3）：205–216。 6。 Brandfon S和Al。 诅咒 2023; 15：e46623。 7。 pp Gleason和Al。 J Manag Sec Pharm 2024; 30：860–867。 8。 rybelsus。 处方信息。 Novo North； 2021。 2024年8月2日访问。2008; 31（8）：1582–1584。3. Resenstock J和Al。lanced。2021; 398：143–14。Davies M和Al。 lanced。 2021; 397：971–984。 5。 AM Jastreboff和Al。 n Engel J Med 2022; 387（3）：205–216。 6。 Brandfon S和Al。 诅咒 2023; 15：e46623。 7。 pp Gleason和Al。 J Manag Sec Pharm 2024; 30：860–867。 8。 rybelsus。 处方信息。 Novo North； 2021。 2024年8月2日访问。Davies M和Al。lanced。2021; 397：971–984。5。AM Jastreboff和Al。n Engel J Med2022; 387（3）：205–216。6。Brandfon S和Al。诅咒2023; 15：e46623。7。pp Gleason和Al。J Manag Sec Pharm 2024; 30：860–867。 8。 rybelsus。 处方信息。 Novo North； 2021。 2024年8月2日访问。J Manag Sec Pharm2024; 30：860–867。8。rybelsus。处方信息。Novo North； 2021。 2024年8月2日访问。Novo North； 2021。2024年8月2日访问。
评估和原位库扩展小分子MHC-I诱导剂
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月5日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.31.635109 doi：Biorxiv Preprint
肿瘤微环境中的乳酸：癌症进展和治疗中的重要分子
简单总结：1927 年奥托·沃伯格 (Otto Warburg) 描述了乳酸在癌症中的作用，他指出癌细胞吸收大量葡萄糖时乳酸生成显著增加，这被称为“沃伯格效应”。从那时起，乳酸就成为癌症进展中的主要信号分子。乳酸从肿瘤细胞中释放出来伴随着肿瘤微环境 (TME) 中 6.3 到 6.9 的酸化，这有利于肿瘤促进、血管生成、转移、肿瘤抗性等过程，更重要的是免疫抑制，而免疫抑制与不良结果有关。本综述的目的是深入研究和详细讨论最近关于乳酸在所有这些癌症过程中的作用的研究。最后，我们探索了以乳酸的产生和运输为目标的努力，作为一种有前途的癌症治疗方法。