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A 科学质量 A.1 研究计划的目标、相关性和动机 该研究计划有两个主要目标:增加设计和提供基于 RNA 的基因治疗药物所需的技术知识,并在人类疾病的五大领域(遗传病、癌症、代谢/心血管疾病、神经退行性疾病和炎症/感染性疾病)中确定有希望的候选药物/基因。 过去几十年来,人们对人类疾病治疗方式的看法发生了巨大转变。通过全球对药理学的重新思考而开发出的分子个性化治疗已经成为大大提高治疗效果的雄心勃勃的目标。 对高度特异性新药的需求源于对导致人类疾病的分子和细胞事件的理解的惊人进步。事实上,大的分子多样性并不是罕见遗传性疾病的唯一标志,而是人类最常见疾病的发病机制的基础。癌症就是一个典型案例:很明显,具有相似临床和表型的肿瘤疾病可能因涉及不同的致病突变的致癌基因和肿瘤抑制基因而彼此不同,而专门针对改变的蛋白质甚至基因突变的创新方法显示出很高的疗效。因此,开发针对广泛靶点的药物不仅成为罕见疾病治疗的原则,而罕见疾病往往被制药公司的优先事项所忽视,而且也是全球新治疗方法的基础,即恰当定义的“精准医疗”。为了完成这项任务,有必要探索治疗策略,这些策略超越了费力地识别适合酶、转运蛋白和通道关键调节域的小化学分子。相反,需要改变范式,开发一类共享共同合成和递送平台的药物,原则上可以以前所未有的精度作用于任何类别的蛋白质。显然,核酸的非凡力量和灵活性使这些分子成为这项任务的理想工具,应用范围几乎无限。 RNA 疫苗在控制 COVID-19 大流行中的作用提供了直接、令人印象深刻的证据,表明可以快速有效地开发针对特定目标的 RNA 药物。虽然 mRNA 疫苗的成功以及使用 CRISPR/Cas9 技术进行靶向基因组修饰的影响最近引发了人们对 DNA/RNA 治疗应用的极大兴趣,但应该记住,基于 DNA 的疗法早在三十多年前就在单基因疾病的基因治疗领域开创和发展。在这个转化医学的辉煌例子中,分子理解,开发将转基因导入受影响细胞的技术以及构建安全的递送平台,使人们在纠正各种先天性代谢错误方面取得了临床成功。在这一充满挑战的过程中,意大利科学发挥了重要作用,我们国家可以依靠该领域的成熟技术和设施。现在,基因治疗的潜力已经远远超出了更换有缺陷的基因产物。靶向基因校正(“基因编辑”)已被证明可有效治疗最常见的血液遗传疾病血红蛋白病,而嵌合抗原受体在患者 T 细胞中的表达(CAR-T)已被证明是一种新颖、成功的治疗方法,可用于治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者。依靠这些新技术的卓越中心群,该计划的一个主要目标是迅速扩大这些治疗选择。事实上,虽然意大利在先进基因治疗药物(AGTMP)领域的基础和临床前研究成果颇丰并得到国际认可,但将研究成果转化为临床治疗却往往有限。为此,需要制定一项雄心勃勃的国家计划,用于创建/加强药品生产基础设施、创新型 AGTMP 项目管理以及培训和咨询中心。就后者而言,学术界在将 AGTMP 项目转化为临床治疗时目前面临的主要瓶颈之一是缺乏在 GMP 条件下对这些产品进行工艺开发、扩大规模和生产的能力;这通常导致项目在第一次原理验证后就被放弃,少数幸存下来的项目还需要高昂的成本和漫长的拖延。因此,该计划的一个关键部分是在这个新兴的科学和健康领域对研究人员和临床操作员进行高级培训和资格认证。具体而言,国家中心将利用现有的经验和基础设施,实施 AGTMP 的开发过程,从早期的临床前研究到临床应用,使其他成员也能享受其服务。根据国家战略和现有举措,将通过三个层面实施:i) 细胞工艺和检测开发、载体制造和临床前研究设施;ii) 现有和改造后的细胞工厂,经授权使用体细胞制造基因疗法;iii) 服务和教学中心。一旦全面投入运营,预计每年的生产能力将达到 250-300 种基因治疗药物产品,可供国家中心的所有成员、全球学术机构和遍布全国的私营公司使用。
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•问题和知识差距:公共可访问的高温下的稀疏光学特性数据集•解决方案:开发可靠的光谱技术来测量辐射特性(辐射和发射),以达到最高1000°C的温度以及作为环境条件的功能(惰性和脱离)。•提供了两个研究实验室的反射率和发射的实验数据集的独立验证•开发和共享一个数字数据库,具有测量的辐射特性和与Gen3 CSP相关的精选材料的标准化实验程序
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特殊预防措施:致癌性:潜在的致癌性;乳腺肿瘤和纤维肉瘤已在大鼠和小鼠模型中报道。1个次生白血病已经报道了接受拓扑异构酶II抑制剂与其他抗肿瘤剂或放射治疗的患者。在动物研究中,在测试受试者中观察到在动物研究中,腹膜肉瘤,乳腺癌和纤维肉瘤,剂量为基于BSA的剂量为1/70至2倍。5诱变性:AMES测试中的诱变和体外测试的哺乳动物。1个daunorubicin在体外和体内染色体测试中具有层生成性。生育能力:雄性狗的性腺抑制导致闭经,动物园和睾丸萎缩。6妊娠:在具有兔子的动物研究中,胎儿异常的发生率增加(例如,甲状腺皮质 - 枕骨颅骨,脐疝或rachischisis)以及以0.05 mg/kg/kg的剂量观察到的剂量(大约1/100 kg)(大约1/1/100 themunted the pepulence the Pusemented Humans剂量)。在大鼠中,肋骨融合率和食道,心血管和泌尿生殖器异常的发生率增加,每天4 mg/kg(约一半的基于BSA的建议人剂量的一半)观察到。在小鼠中观察到胎儿出生体重和递减后生长率的降低。5不建议母乳喂养,因为母乳的潜在分泌。6
7。决定和判断工作活动是需求领导,如果需要,将每天监督邮政持有人,但是,将积极鼓励个人自己做出决定,并就工作过程中的主动行动。他们还可以就交付的商品(即错误和破碎的商品或设备以及应如何管理。8。沟通和关系每天与供应链中的其他同事进行交流,即仓库工作人员,驾驶员,搬运工,住所工作人员以及客户服务和供应商。9。日常工作要求的物理需求,以使用所提供的适当的处理辅助设备来提升和移动设备,并符合约定的举重和处理程序。10。工作中最具挑战性/困难的部分确保所有分配的任务及时完成,以确保维护服务。11。完成工作所需的知识,培训和经验,并能够在最低水平的直接监督下准确地工作。以前的仓库经验至关重要。设备清洁经验是可取的,但是如果需要,将进行培训以克服这一点。根据需要使用工具来提供服务和数据输入中的培训。必须能够能够安全地执行安全良好的基本沟通能力以及作为团队一部分工作的能力的所有方面。