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TDP-43作为神经退行性疾病的潜在视网膜生物标志物
TDP-43蛋白质病是由TDP-43蛋白质的病理细胞质聚集的特征的神经退行性疾病（NDDS）。这些包括肌萎缩性侧索硬化症（ALS），额颞叶变性（FTLD），阿尔茨海默氏病（AD），慢性创伤性脑病（CTE）等。TDP-43在眼中显示出作为这些NDD的生物标志物的希望。 使用免疫组织化学，几项研究鉴定了具有ALS，FTLD，AD，CTE和其他条件的供体的视网膜层中的细胞质TDP-43包含物。 我们的发现表明，人类视网膜中TDP-43的病理聚集体在FTLD-TDP，ALS和CTE中最为普遍，这表明这些疾病可能为研究TDP-43作为视网膜生物标志物的潜力提供了最可靠的背景。 动物模型研究在探索TDP-43在视网膜中的作用方面一直是关键的，包括其核和细胞质定位，RNA结合特性以及与其他蛋白质的相互作用。 尽管有这些进展，但仍需要更多的研究来制定治疗策略。 人类尸检研究的主要局限性是缺乏相应的脑病理评估来确认TDP-43蛋白质病诊断和分期。 其他局限性包括小样本量，缺乏原质子眼病理学和临床历史以及多个NDD的比较有限。 TDP-43作为NDD的视网膜生物标志物的未来方向包括视网膜示踪剂，高光谱成像，动眼和机器学习开发。TDP-43在眼中显示出作为这些NDD的生物标志物的希望。使用免疫组织化学，几项研究鉴定了具有ALS，FTLD，AD，CTE和其他条件的供体的视网膜层中的细胞质TDP-43包含物。我们的发现表明，人类视网膜中TDP-43的病理聚集体在FTLD-TDP，ALS和CTE中最为普遍，这表明这些疾病可能为研究TDP-43作为视网膜生物标志物的潜力提供了最可靠的背景。动物模型研究在探索TDP-43在视网膜中的作用方面一直是关键的，包括其核和细胞质定位，RNA结合特性以及与其他蛋白质的相互作用。尽管有这些进展，但仍需要更多的研究来制定治疗策略。人类尸检研究的主要局限性是缺乏相应的脑病理评估来确认TDP-43蛋白质病诊断和分期。其他局限性包括小样本量，缺乏原质子眼病理学和临床历史以及多个NDD的比较有限。TDP-43作为NDD的视网膜生物标志物的未来方向包括视网膜示踪剂，高光谱成像，动眼和机器学习开发。
脐带衍生的间充质基质细胞疗法...
低出生体重（LBW）增加了神经发育障碍（NDDS）的风险，例如注意力缺陷/多活化障碍和自闭症谱系障碍，以及脑瘫，不存在预防性措施。胎儿和新生儿中的神经炎症在NDD中起着主要的致病作用。同时，脐带衍生的间充质基质细胞（UC-MSC）具有免疫调节特性。因此，我们假设在产后早期的全身服用UC-MSC可能会减弱神经炎症，从而阻止NDD的出现。受到轻度子宫内灌注不足的大坝所生的LBW幼崽在单突触反应中表现出明显降低，并且从产后第4天（P4）到P6的刺激频率增加，从而提高了静脉内治疗性，这提示了人类UC-MSSC（1 c-M-Scs）的不良细胞（提示）。在青春期的三座社交测试表明，只有LBW雄性表现出令人不安的社交能力，这往往可以通过UC-MSC治疗来改善。其他参数，包括通过开放式测试确定的参数，并未通过UC-MSC处理可显着改善。血清或脑脊液水平的促炎细胞因子的水平未升高，而LBW幼崽中的血清或脑脊液水平并未升高，UC-MSC治疗不会降低这些水平。总而言之，尽管UC-MSC治疗可防止LBW幼犬过度兴奋，但对NDD的有益效果是边缘的。
关注泛素化驱动的DNA甲基化像差
Mendelian疾病是由单个遗传基因座中的致病性变异引起的，通常表现为神经发育障碍（NDDS），影响了全球大部分儿科种群。这些疾病以非典型的大脑发育，智力残疾和各种相关的表型特征为特征。基因测试有助于临床诊断，但尚无定论的结果可以延长确认过程。最近对表观遗传失调的关注导致发现与NDD相关的DNA甲基化特征或发作性，从而加速了诊断精度。值得注意的是，参与泛素化途径的基因Trip12和USP7表现出特定的情节。了解这些基因在泛素化途径中的作用阐明了它们对情节形成的潜在影响。Trip12充当E3连接酶，USP7充当去泛素酶，在泛素化中呈现了对比的作用。比较这些基因致病性变异患者的表型性状既揭示了区别和共同点，从而提供了对潜在的病理生理机制的见解。本综述将Trip12和USP7在泛素化途径中的作用，它们对情节形成的影响以及对NDD发病机理的潜在影响。理解这些复杂的关系可能会揭示NDD的新型治疗靶标和诊断策略。
小胶质细胞介导的突触修剪作为神经发育障碍的关键缺陷：炒作还是希望？ Mordelt，A。; Witte，L.D。 DE 2023，文章 /信函< / div>
摘要在该领域达成共识，即小胶质细胞在神经发育过程中起着杰出作用，例如突触修剪和神经元网络成熟。因此，出现了当前将小胶质细胞缺陷与神经发育障碍（NDDS）相关的动量。这个概念受啮齿动物的研究和临床数据的挑战。有趣的是，小胶质细胞的数量减少或小胶质细胞功能不一定会导致明显的NDD表型，而神经精神病症状似乎主要在成年期发展。因此，仍然开放讨论小胶质细胞是否确实是健康神经发育必不可少的。在这里，我们批判性地讨论了小胶质细胞在突触修剪中的作用，并突出区域和年龄依赖性。我们提出了在NDD的背景下的小胶质细胞介导的突触修剪的更新模型，并讨论了针对这些疾病治疗这些疾病的小胶质细胞的潜力。
2022个个人生物医学研究奖
神经元，大脑的构件，通过某些带电离子（例如钠，钾，钙，氯化物）在其细胞膜上的运动而产生的电信号相互通信。电信号由膜通道的选择性开放或闭合来控制，膜通道与神经元通路一起代表大脑的电路。离子通道基因中的突变可能会导致通道功能的损失或增长，而通道功能（通道病）在大脑发育过程中有助于正常神经元电路和神经发育障碍（NDD）的破坏，包括自闭症，发育迟缓，智力障碍，智力障碍和表情。这些疾病的标志是脑皮质中兴奋性或抑制性电活动的不平衡。在大多数情况下，多种因素会影响平衡，例如遗传表达，环境因素和复杂的补偿机制。不幸的是，通道病如何导致NDD的理解很少，并且基于临床病史的反复试验设计了数百万受影响的儿童的疗法，而不是基于特定儿童的理性干预措施。为了满足这种未满足的需求，我建议证明离子通道功能的改变如何影响在健康和疾病状态下经验观察到的脑运动皮层神经元的电活动。我将使用我的设计算法来模拟模拟实验数据的离子通道模型。开源软件将促进生物神经元网络的模拟，分析和优化。这样的计算工具提供了一个机会，可以检查NDD的潜在神经元机制，以及如何将靶向治疗转化为诊所，最终将兴奋性归还到神经型水平。将这种方法转换为钠通道的特定突变，我已经能够证明一名9岁患者的健康状况改善，该患者从每天癫痫发作五次癫痫发作到几乎没有癫痫发作。我的工作假设是，一个模拟大型皮质网络的模拟平台将使您可以检查广泛的通道病的影响是可能的。原则上，我将模拟人类原发性运动皮层，以模拟已知载体中离子通道基因突变产生的神经元放电模式如何影响皮质回路中单个神经元的内在兴奋性。反过来，我将迭代地调节不同离子通道的生物物理特性，以模拟已知药物的作用，这将使能够鉴定出新药物开发的靶标。如果我成功，这种方法将大大增加对NDD的了解，使儿科医生能够恢复适当的神经元功能，以减轻该疾病的症状并加速发现针对每个孩子病情量身定制的有效疗法。
针对神经退行性疾病中的补体——ORCA
过去十年中，越来越多的证据表明补体与神经炎症和神经退行性疾病 (NDD) 有关，揭示了补体是这些不同疾病的病理驱动因素。在同一时期，人们对补体调节药物的开发兴趣激增，首先是一些罕见的补体失调疾病，但最近也用于治疗补体参与疾病过程的更常见疾病。到目前为止，人们很少关注抗补体药物在神经退行性疾病中的潜在作用，而且目前还没有出现可以进入中枢神经系统 (CNS) 的药物，而这是大多数 NDD 的先决条件。在这里，我们总结了补体与神经退行性疾病有关的证据，建立了测试抗补体药物的案例，并讨论了如何修改或从头设计药物以抑制神经退行性疾病中的补体。
肠道微生物组和神经发育障碍
摘要：肠道微生物组及其功能的重要性直到最近才得到更深入的认识和研究。人类肠道微生物组的建立始于子宫，在生命的第2-3年中形成了其成人表型。几个因素会影响和改变肠道微生物组组成及其代谢功能，例如母乳喂养的早期发作，分娩方式，抗生素给药或暴露于化学物质等。现有数据支持健康状况与肠道微生物组稳态之间的重要联系。在这种平衡受到干扰的情况下，可能会出现几种疾病，例如导致应场，湿疹或过敏性哮喘的炎症反应。所谓的肠脑轴是指中枢神经系统与胃肠道系统之间的复杂生化途径。正在进行的研究中最迷人的领域之一是广泛的神经发育障碍（NDDS）以及肠道健康如何与此类疾病有关。近年来，NDD的患病率（例如自闭症谱系障碍或注意力疾病）有所增加。肠道菌群稳态是否在这些疾病中起作用，尚未完全了解。本叙事评论的目的是提供有关肠道健康如何与这些疾病联系在一起的当前知识。我们进行了文献综述，以识别和合成可用的数据，从而在组成和适当的功能方面突出了NDD与平衡的肠道微生物组之间的潜在关联。肠道微生物组和NDD之间的联系为未来的研究提供了有希望的新机会。
Hankinson Wortent-Testimony.pdf
我叫西蒙·汉金森（Simon Hankinson）。我是Heritage Foundation的高级研究员。我在此证词中表达的观点是我自己的观点，不应被解释为代表遗产基金会的任何官方立场。简介总的来说，法律要求国土安全部（DHS）拘留所有非法到达美国的外国人“在整个适用程序完成过程中”。 1移民拘留是确保遵守移民法，尤其是撤离的工具。在非法到达的历史激增中，由于前移民和归化服务（INS）（2）和今天的国土安全部（DHS）的拘留空间有限，因此很难拘留在边境遇到的所有非法外国人。DHS是指在撤职程序中，但并未被拘留为“未遗嘱案例”（NDD）的外国人。2003年，INS监察长报告说，最终被撤职令的NDD中只有13％的外国人被删除。3提高合规性，移民和海关执法（ICE）于2004年启动了“拘留替代方案”（ATD）的计划。ICE的执法和撤离操作（ERO）部门负责ATD计划。
Aldewachi，Hasan，Al-Zidan，Radhwan N.，Conner，Matthew T.和Salman，Mootaz M.（2021）。在发现新颖的的高通量筛选平台 意图阅读和信任人类机器人互动 Naji Alhasnawi，Bilal Naji，Jasim，Basil H.，Issa，Walid和Esteban，M。Dolores（2020）。智能混合动力的逆变器的新型合作控制器 客户价值理论和争议解决策略 Ciolfi，Luigina（2019）。魔术作为技术乌托邦？在陶器中解开交互性和基础架构的问题。在：文化政治 JI，Hongfen，Wang，Dawei，Bao，Weichao，Lu，Zhilun，Wang，ge，ge，Yang，Huijing，Mostaed，Ali，ali，Lihao，Lihao，Linhao，Feteira，Feteira，Antonio，Antonio，Sun，Sun，Sun，Sun，Shikuan，Shikuan，Xu，Fangfang，Fangfang，l L
摘要：神经退行性疾病（NDDS）是无法治愈的，令人衰弱的疾病，导致中枢神经系统（CNS）中神经细胞的进行性变性和/或死亡。对CNS疾病的可行治疗靶标和新治疗方法的认同，尤其是NDD是药物发现领域的主要挑战。 这些困难可以归因于所涉及的细胞的多样性，神经回路的极端复杂性，组织再生的能力有限以及我们对基本病理过程的不完全理解。 药物发现是一个复杂而多学科的过程。 当前药物发现方案中的筛查速率意味着只有一种可行的药物可能是由于数百万筛查的化合物而产生的，因此需要改善发现技术和方案以解决多种损耗原因。 这已经确定需要筛选较大的库，其中使用有效的高通量筛选（HTS）成为发现过程中的关键。 HT可以每天研究成千上万种化合物的含量。 但是，如果可以筛选较少的化合物并损害成功的可能性，则成本和时间将大大降低。 为此，计算机辅助设计，计算机库中的最新进展以及分子对接软件结合了基于细胞平台的升级，已进化，以提高筛选效率，并具有更高的可预测性和临床适用性。对CNS疾病的可行治疗靶标和新治疗方法的认同，尤其是NDD是药物发现领域的主要挑战。这些困难可以归因于所涉及的细胞的多样性，神经回路的极端复杂性，组织再生的能力有限以及我们对基本病理过程的不完全理解。药物发现是一个复杂而多学科的过程。当前药物发现方案中的筛查速率意味着只有一种可行的药物可能是由于数百万筛查的化合物而产生的，因此需要改善发现技术和方案以解决多种损耗原因。这已经确定需要筛选较大的库，其中使用有效的高通量筛选（HTS）成为发现过程中的关键。HT可以每天研究成千上万种化合物的含量。但是，如果可以筛选较少的化合物并损害成功的可能性，则成本和时间将大大降低。为此，计算机辅助设计，计算机库中的最新进展以及分子对接软件结合了基于细胞平台的升级，已进化，以提高筛选效率，并具有更高的可预测性和临床适用性。我们在这里审查了HT在当代药物发现过程中，尤其是NDD的越来越多的作用，并评估其成功应用的标准。我们还讨论了HTS对新型NDD疗法的需求，并研究了验证新药物靶标和开发NDD的新疗法的当前主要挑战。