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fbxw7 -notch互动组：一种泛素蛋白酶体系统诱导的串扰调节人体组织中的致癌性转化
图1 E3泛素连接酶和SCF型E3连接酶复合物的结构域结构：A，常见的结构是E3泛素连接酶复合酶配合物，介导许多细胞蛋白的靶向降解。In targeting substrate proteins for degradation, ubiquitin is passed from an E1 ubiquitin-activating enzyme to an E2 ubiquitin-conjugating enzyme to the protein substrate, with the final step (ligating ubiquitin to the substrate) catalyzed by an E3 ubiquitin ligase.b，已知SCF复合物是E3连接酶，而SCF型E3连接酶中的每个复合酶都与一组衔接蛋白相互作用，这些衔接蛋白通过特定的蛋白质 - 蛋白质相互作用域募集不同的结合伴侣，例如WD40 repots，例如重复（LRR）（LRR）（LRR），并在protitate sisstrate for Protiate Degradation degradation。这个数字是由作者（N.K.J.）创建的使用网站https://app.biorender.com [校正于2021年4月27日，在第一次在线出版物之后：图2中的一个错字]
相互 H3.3 基因编辑确定了儿童胶质瘤中的 K27M 和 G34R 机制，包括 NOTCH 信号传导
组蛋白 H3.3 突变是儿童神经胶质瘤的标志，但其核心致癌机制尚不明确。为了确定主要效应物，我们使用 CRISPR-Cas9 将 H3.3K27M 和 G34R 突变引入先前的 H3.3 野生型脑细胞中，同时将神经胶质瘤细胞中的突变恢复为野生型。ChIP-seq 分析将 K27M 广泛地与改变的 H3K27me3 活性联系起来，包括超级增强子内，这表现出转录功能紊乱。这在很大程度上与 H3.3 DNA 结合无关。K27M 和 G34R 突变诱导了几种相同的通路，表明关键的共同致癌机制包括激活神经发生和 NOTCH 通路基因。H3.3 突变型神经胶质瘤对 NOTCH 通路基因敲除和药物抑制也特别敏感，从而降低了它们在培养中的生存能力。细胞的相互编辑通常会在异种移植试验中对致瘤性产生相互影响。总体而言，我们的研究结果定义了常见和不同的 K27M 和 G34R 致癌机制，包括潜在的靶向通路。
增强子结构通过结合和丢弃机制增强细胞对 Notch 基因剂量的特异性反应
1 辛辛那提儿童医院研究基金会分子与发育生物学研究生项目，美国辛辛那提；2 特拉维夫大学乔治·S·怀斯生命科学学院神经生物学、生物化学和生物物理学学院，以色列特拉维夫；3 辛辛那提儿童医院发育生物学科，美国辛辛那提；4 辛辛那提大学生物医学工程系，美国辛辛那提；5 辛辛那提大学医学院分子遗传学、生物化学和微生物学系，美国辛辛那提；6 辛辛那提大学医学院医学科学家培训项目，美国辛辛那提；7 埃默里大学和埃默里大学医学院细胞生物学系，美国亚特兰大；8 辛辛那提大学医学院儿科系，美国辛辛那提
NOTCH 和 SOX2 的相互抑制塑造了三阴性乳腺癌中肿瘤细胞的可塑性和治疗逃逸
癌细胞可塑性是三阴性乳腺癌 (TNBC) 化疗和靶向治疗失败的重要原因。治疗诱导的肿瘤细胞可塑性和相关耐药性的分子机制在很大程度上是未知的。使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们研究了用 γ 分泌酶抑制剂 (GSI) 治疗的 NOTCH 驱动的 TNBC 的逃逸机制，并确定 SOX2 是 Notch 抑制耐药性的靶点。我们描述了 Notch 信号和 SOX2 之间的一种新型相互抑制反馈机制。具体而言，Notch 信号通过其 HEY 家族的靶基因抑制 SOX2 表达，而 SOX2 通过与 RBPJ 直接相互作用抑制 Notch 信号。这种机制形成了不同的细胞状态，其中 NOTCH 阳性 TNBC 更像上皮细胞，而 SOX2 表达与上皮-间质转化相关，诱导癌症干细胞特征和 GSI 耐药性。为了抵消单药治疗引起的肿瘤复发，我们分别评估了 GSI-紫杉醇和达沙替尼-紫杉醇联合治疗对 NOTCH 抑制剂敏感和耐药的 TNBC 异种移植的效果。这些独特的预防组合和二线治疗方案依赖于 TNBC 中的 NOTCH1 和 SOX2 表达，能够诱导肿瘤生长控制并减少转移负担。
使用高密度神经质探针
。cc-by 4.0未经同行评审获得的未获得的国际许可证是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2021年6月4日。; https：//doi.org/10.1101/2021.03.11.435053 doi：biorxiv Preprint
2024; 15（7）：1994-2002。 doi：10.7150/jca.91875研究论文探索脑部转移患者的放射疗法策略
三方基序67（Trim67）是Trim蛋白家族的成员，是E3泛素连接酶。我们的先前研究表明TRIM67表达与癌变之间存在关系，表明TRIM67表达与P-TNM阶段，淋巴结转移，肿瘤大小，癌细胞分化和预后不良有关。此外，TRIM67免疫染色结果与临床病理学特征有关。TRIM67以有利的方式激活了Notch途径，以增强细胞侵袭，迁移和增殖。非典型配体三角洲（如非典型的Notch配体1（DLK1））抑制了Notch1受体的功能，而Notch1受体的功能又阻止了Notch途径的激活。此外，我们研究了TRIM67影响Notch途径的机制。我们发现TRIM67通过通过其环域泛素DLK1泛素域来改变非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的行为，从而激活了Notch途径。在一起，这些发现表明TRIM67可能参与促进NSCLC的生长。
重组小鼠DLL1（无载体）
描述 DLL1（Delta 样蛋白 1）是一种 I 型膜蛋白，属于 Notch 配体的 DSL（Delta/Serrate/Lag2）家族。它是胚胎发育和成体干细胞维持所必需的。哺乳动物中有五种 Notch 配体（DLL1、DLL3、DLL4、Jagged-1 和 Jagged-2）和四种 Notch 受体（Notch-1 至 Notch-4）。DLL1 广泛表达，小鼠 DLL1 与人类和大鼠 DLL1 的氨基酸序列同一性分别为 91% 和 95%。Notch 受体与其配体的相互作用导致 ADAM（一种解整合素和金属蛋白酶）和早老素/γ 分泌酶依次进行蛋白水解，导致细胞外结构域脱落并产生可溶性 ICD（细胞内结构域）信号片段，这些片段转位到细胞核中与转录因子相互作用。 DLL1 在其细胞外结构域中以与 Notch 受体类似的方式由 ADAM10 进行蛋白水解加工，其 ICD 可能参与双向信号传导。DLL1 诱导的 Notch 信号通过其对分化和增殖的影响来调节细胞谱系、细胞特化、细胞模式和形态形成。DLL1 在大脑发育的许多不同层面上发挥着重要作用。在小脑发育过程中，DLL1 是伯格曼神经胶质层形成及其形态成熟所必需的。在新皮质发育过程中，DLL1- Notch 信号协调祖细胞在径向和带状边界上的分裂和分化。
ISSN 2595-0584- V.4 N.1 2020 年 4 月 - 电子期刊
黑色素瘤是死亡率较高的皮肤癌，每年的发病率都在不断上升。在原发性和转移性黑色素瘤谱系中已经发现 Notch 信号通路元素的过度表达，并且与黑色素瘤的发展、生长、血管生成、转移和耐药性直接相关。因此，针对黑色素瘤中 Notch 的靶向治疗对治疗这种类型的癌症具有很高的潜力。在本综述中，我们旨在对针对 Notch 通路的黑色素瘤可能治疗方法进行叙述性综述。我们使用 MEDLINE (PubMed)、LILACS (虚拟健康图书馆) 和 Cochrane 图书馆数据库搜索了 2000 年至 2020 年期间发表的有关人类皮肤黑色素瘤 Notch 信号通路抑制剂的文献。对选定的文章进行了分析、总结、制表，并用于制作本叙述性综述。选定的 24 篇文章以及其中引用的文章主要介绍了针对 Notch 的靶向治疗、γ-分泌酶抑制剂 (GSI)，但也介绍了胶质毒素、和厚朴酚、磷脂酶 A2、穿心莲内酯和单克隆抗体，但这些疗法并未直接用于黑色素瘤研究。这些文章中还发现了另一种间接干扰 Notch 信号通路的疗法，即 G9a 抑制剂。通过分析收集到的数据，可以得出结论，研究更深入的 GSI 可能不是治疗黑色素瘤的最佳选择，除非特定情况或与其他通路抑制剂同时使用。另一方面，其他化合物的使用具有更大的潜力，但需要更多的研究来证明其治疗人类皮肤黑色素瘤的有效性和可行性。
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。
LGMDR21 iPSC 的疾病建模和基因校正阐明了 POGLUT1 在骨骼肌维持、再生和卫星细胞微环境中所起的作用
常染色体隐性肢带型肌营养不良症 21 (LGMDR21) 是由蛋白质 O-葡萄糖基转移酶 1 (POGLUT1) 的致病变异引起的，该酶负责对 50 种哺乳动物蛋白质（包括 Notch 受体）中发现的特定表皮生长因子 (EGF) 重复序列进行 O-糖基化。先前的患者活检数据表明，Notch 信号传导受损、肌肉干细胞减少和分化加速可能与疾病病因有关。使用患者诱导的多能干细胞 (iPSC)、其校正同种型和对照 iPSC，基因表达谱分析表明 POGLUT1、NOTCH、肌肉发育、细胞外基质 (ECM)、细胞粘附和迁移的失调是相关通路。它们还表现出体外 POGLUT1 酶活性和 NOTCH 信号传导降低以及肌肉生成、增殖、迁移和分化缺陷。此外，体内研究表明植入、肌肉干细胞形成、PAX7 表达和维持显著减少，同时间质中错误定位的 PAX7 + 细胞百分比增加。使用 CRISPR-Cas9 切口酶对患者 iPSC 进行基因校正可挽救主要的体外和体内表型。这些结果证明了 iPSC 和基因校正在疾病建模和表型挽救中的功效，并提供了肌肉干细胞生态位定位、PAX7 表达和细胞迁移作为 LGMDR21 的可能机制参与的证据。