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受影响的产物积聚在溶酶体中，导致溶酶体功能障碍和随之而来的疾病。NPC1和NPC2是溶酶体途径的一部分，用于疏散胆固醇，该胆固醇因内吞作用所吸收的脂蛋白分解而产生（图1A）。如果该途径受到NPC1或NPC2突变的损害，则胆固醇会积聚在溶酶体中，从而导致NPC。目前尚无对NPC的有效治疗方法。我基于绕过NPC1/2途径的溶酶体靶向融合的简单但新颖的NPC治疗方法（图1B）。简要地，NPC2易于表达和净化，并在添加到细胞中时有效地靶向溶酶体。通过将NPC2结合到无毒的胆固醇结合循环寡糖（例如β-环糊精（B CD））中，我们将产生一种融合，与单独的NPC2不同，可以将胆固醇直接捐赠给溶酶体膜，从而校正Lysosomal sostemos，从而纠正Lysosomal sostemot（Fig.1b）。有两年的资金，我建议实现以下目的：1）生成一组NPC2-B CD共轭物，其B CD部分变化以及NPC2和B CD之间的连接链接器； 2）确认靶向NPC2-B CD偶联物与溶酶体的靶向； 3）测试NPC2-B CD偶联物对NPC患者成纤维细胞中溶酶体胆固醇积累的影响，以确定它们是否以及如何促进胆固醇流动性。
2025; 16（7）：2087-2102。 doi：10.7150/jca.104389研究论文胆固醇代谢相关的基因预测胃肠道的免疫浸润和预后
背景：胃癌（GC）是全球最普遍的恶性疾病之一。异常的代谢重编程，尤其是胆固醇代谢，会影响肿瘤的发展和治疗结果。这项研究研究了胆固醇代谢相关基因在胃癌患者中的预测和功能意义。方法：使用来自基因表达综合基因综合（GEO）和癌症基因组图表（TCGA）的数据集分析了胃癌中与胆固醇代谢相关的临床和基因表达数据。使用Lasso，Cox回归和GSE26889队列开发并验证了预测签名，然后使用Kaplan-Meier分析进行评估。通过将签名与临床因素和SSGSEA整合进行免疫分析来构建一个nom图。使用Western印迹，QPCR和细胞测定法研究了NPC2的作用。结果：我们对胃癌中胆固醇代谢相关的50个基因进行了生物信息学分析。使用GEO和TCGA数据集，我们确定了28个基因在胃癌患者中表达差异。随后的Cox Univariate和Lasso回归分析分析了这28摄氏度，将五个基因（APOA1，APOC3，NPC2，CD36和ABCA1）确定为独立的预后风险因素。然后，我们为胆固醇代谢基因构建了一个风险模型，表明与低风险组相比，高危组的生存率较差，并具有更严重的病例分期结果。然后，我们使用相关列图开发了一个模型来说明这些结论。我们对高危和低风险组之间的免疫细胞进行了比较分析，揭示了免疫细胞类型表达的不同变化。我们进一步研究了NPC2的生物学特征。免疫组织化学和QPCR结果表明，NPC2在胃癌组织中表现出明显的蛋白质和mRNA表达。我们使用siRNA技术来抑制NPC2，从而降低了胃癌细胞的生存力，增殖和侵袭能力，这是由CCK-8，菌落形成，伤口愈合和Transwell分析确定的。结论：使用生物信息学构建了一个包括五个胆固醇代谢相关的基因的风险签名，以估计胃癌患者的结局和治疗反应。结果表明NPC2可以作为胃癌患者的新生物标志物。
Niemann – Pick疾病中的遗传基础，肺参与和治疗选择：全面的评论
摘要：Niemann – Pick疾病（NPD）是属于溶酶体储存障碍的罕见常染色体隐性疾病。已经描述了三种类型的NPD：NPD A型，B和C型A型A和B型是由编码鞘磷脂磷酸二酯酶1的基因SMPD1中的突变引起的，因此缺乏酸性鞘磷脂酶活性。这些疾病已被归类为酸鞘磷脂酶缺陷（ASMDS）。NPD C型是由于基因NPC1或NPC2的突变而导致的一种神经系统疾病，导致胆固醇运输和酯化的缺陷。尽管所有三种NPD都可以表现出肺部受累，但肺部疾病在NPD B型中更频繁地发生，通常患有间质肺部疾病，复发性肺部感染和呼吸衰竭。从这个意义上讲，带有支气管 - 肺泡灌洗或活检以及高分辨率计算机断层扫描的支气管镜检查是基本的诊断工具。迄今为止，已经做出了一些努力，为NPD找到有效的疗法，但只有有限的治疗选择。用olipudaseα的酶替代疗法是ASMD患者的第一个也是唯一批准的疾病改良疗法。文献中的ASMD还描述了肺移植和造血干细胞移植。NPD C型中唯一认可的疾病改良疗法是Miglustat，一种底物还原治疗。这篇综述的目的是在遗传基础和肺参与NPD的基础上描述一种最新的现状，重点关注疾病的临床表现，放射学和组织病理学特征，以及可用的治疗选择，并注视着未来治疗策略。