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World File Search SystemNSP3
嘧啶抑制剂靶向基孔肯尼亚病毒NSP3大域的基于片段的药物设计
NSP3（NSP3MD）的大域在甲虫病毒中高度保守，而Chikungunya病毒（CHIKV）NSP3MD的ADP-核糖基水合酶活性对于Chikv病毒复制和毒力至关重要。迄今已确定针对CHIKV NSP3的小分子药物。在这里，我们报告了与NSP3MD结合的小片段，这些片段实际上是通过筛选片段和X射线晶体学来解决的。这些鉴定出的片段具有相似的支架，2-吡啶酮-4-羧酸，并特别结合了NSP3MD的ADP-核糖结合位点。Among the fragments, 2-oxo-5,6-benzo- pyrimidine-4-carboxylic acid showed anti-CHIKV activity with an IC 50 of 23 μ M. Our frag- ment-based drug discovery approach provides valuable information to further develop a specific and potent nsP3 inhibitor of CHIKV viral replication based on the 2-pyrimidone-4- carboxylic acid scaffold.表明，这种嘧啶支架也可以与其他α病毒和冠状病毒的大域结合，因此具有潜在的抗病毒活性。
发现有效的SARS-COV-2 NSP3大域抑制剂发现缺乏对细胞抗病毒反应的翻译
Discovery of potent SARS-CoV-2 nsp3 macrodomain inhibitors uncovers lack of translation to cellular antiviral response Alpha A. Lee 1,2* , Isabelle Amick 1,2 , Jasmin C. Aschenbrenner 1,3,8 , Haim M. Barr 1,4 , Jared Benjamin 1,5 , Alexander Brandis 1,9 , Galit Cohen 4 , Randy Diaz-Tapia 1,5 , Shirly Duberstein 1.4 , Jessica Dixon 1,7 , David Cousins 1,6 , Michael Fairhead 1,7 , Daren Fearon 1,3,8 , James Frick 1,2 , James Gayvert 1,2 , Andre S. Godoy 1,10 , Ed J. Griffin 1,6 , Kilian Huber 1,7 , Lizbé Koekemoer 1,7 , Noa Lahav 1,4 , Peter G. Marples 1,3,8，Briana L. McGovern 1,5，Tevie Mehlman 1,9，Matthew C. Robinson 1,2，Usha Singh 1,7，Tamas Szommer 1,7，Charles W.E.Tomlinson 1,3,8，Thomas Vargo 1,2，Frank Von Delft 1,3,7,8，Siyi Wang 1.7，Kris White 1,5，Eleanor Williams 1,7，Max Winokan 1,3,8
使用逆向疫苗学和机器学习设计 COVID-19 冠状病毒疫苗
为了最终抗击新出现的 COVID-19 大流行，我们希望开发一种有效且安全的疫苗来对抗这种由 SARS-CoV-2 冠状病毒引起的高度传染性疾病。我们的文献和临床试验调查显示，整个病毒以及刺突 (S) 蛋白、核衣壳 (N) 蛋白和膜 (M) 蛋白已接受过针对 SARS 和 MERS 疫苗开发的测试。然而，这些候选疫苗可能缺乏完全保护的诱导并且存在安全隐患。然后，我们应用 Vaxign 和新开发的基于机器学习的 Vaxign-ML 反向疫苗学工具来预测 COVID-19 候选疫苗。我们的 Vaxign 分析发现 SARS-CoV-2 N 蛋白序列与 SARS-CoV 和 MERS-CoV 保守，但与其他四种引起轻微症状的人类冠状病毒不同。通过研究 SARS-CoV-2 的整个蛋白质组，预测有六种蛋白质（包括 S 蛋白和五种非结构蛋白（nsp3、3CL-pro 和 nsp8-10））是粘附素，对病毒粘附和宿主入侵至关重要。Vaxign-ML 还预测 S、nsp3 和 nsp8 蛋白可诱导高保护性抗原性。除了常用的 S 蛋白外，nsp3 蛋白尚未在任何冠状病毒疫苗研究中进行测试，因此被选中进行进一步研究。发现 nsp3 在 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV 中的保守性比在感染人类和其他动物的 15 种冠状病毒中更高。还预测该蛋白质含有混杂的 MHC-I 和 MHC-II T 细胞表位，并且发现预测的线性 B 细胞表位位于蛋白质表面。我们预测的疫苗靶点具有开发有效且安全的 COVID-19 疫苗的潜力。我们还提出，含有结构蛋白 (Sp) 和非结构蛋白 (Nsp) 的“Sp/Nsp 鸡尾酒疫苗”将刺激有效的互补免疫反应。
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
靶向木瓜蛋白酶样蛋白酶的共价抑制剂抑制病毒复制
不是疫苗针对的，很可能会在抗疫苗的菌株上活跃。尽管有很大的作用，雷姆斯维尔，mol-nupiravir和paxlovid，它由Nir-Matrelvir和Ritonavir的共同严重组成，但仍然是唯一批准用于治疗SARS-COV-2的FDA小分子药物，并且只有Marginal Clinical Implatike。1,2因此，尽管有显着性，但仍然需要开发可以有效治疗SARS-COV-2的药物。SARS-COV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是开发小分子药物的有吸引力的靶标。PLPRO在病毒复制中起着至关重要的作用，其抑制作用可防止细胞中的病毒复制。3 - 7此外，PLPRO抑制了干扰素的产生，这对于安装针对SARS-COV-2的免疫反应至关重要。PLPRO裂解肽序列LXGG，它存在于未成熟的SARS-COV-2病毒多蛋白中的3个位点中。PLPRO催化从未成熟病毒多蛋白中释放出三种非结构性蛋白，称为NSP1，NSP2和NSP3。NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，PLPRO抑制细胞中SARS-COV-2复制。3,5,8 PLPRO还切割包含序列RLGGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（UB）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。PLPRO具有显着的de液化和去泛素化活性和PLPRO的抑制可诱导病毒感染细胞的产生，这应该导致
Marion Schuller ADP-核糖基化细菌免疫...Marion Schuller ADP-核糖基化细菌免疫...
ADP-核糖基化信号传导是真核生物和原核生物免疫反应的一部分。在真核生物的病毒感染后，ADP-核糖基化被干扰素诱导的ADP-核糖基转移酶（“抗病毒PARP”）催化，从而导致产生促炎的抗病毒细胞因子来抑制病毒复制。然而，由SARS-COV-2等病毒编码的病毒大域已进化为抵消PARP介导的反应，从而代表了有希望的抗病毒药物靶标。在我的演讲中，我将介绍我们在SARS-COV-2上的合作工作，以发现和开发NSP3宏大域小分子抑制剂。在原核生物中，ADP-核糖基化用于种间相互作用，包括噬菌体和相应宿主之间的冲突。我的研究重点关注与此类冲突有关的新型酶系统的结构和生化特征。dartg是使用ADP-核糖基化的首次发现的毒素 - 抗毒素系统，并且在包括全球病原体在内的多种原核生物中发现。我将介绍有关迄今为止已知的DARTG家族的发现，以及DARTG2在结核分枝杆菌生长中的作用。
新型自我扩增mRNA疫苗的免疫信息...
我们基于S和NSP3蛋白的衍生物开发了创新的自我扩增mRNA（SA − MRNA）疫苗，这些疫苗被认为是对人宿主细胞的至关重要的。我们与KK和GPGPG接头合并了B细胞，主要的组织相容性复合物（MHC）I和II表位。我们还结合了5 cap序列，kozak序列，复制酶序列，3ʹ /5ʹuttr和poly a尾巴内疫苗结构中的尾巴。随后将疫苗结构停靠，并用TLR7分子运行分子动力学模拟。As the results of immune response simulation, the immune response was accelerated drastically up to >10‑fold for immunoglobulin, interferon‑ γ , interleukin‑2, immunoglobulin M (IgM) + immunoglobulin G (IgG) isotype, IgM isotype, and IgG1 isotype in secondary and tertiary dose, whereas natural killer第一次剂量后，细胞，巨噬细胞和树突状细胞显示出相对较高的浓度。作为我们的发现，IgM + IgG，IgG1 + IgG2和IgM水平（由SA -MRNA疫苗诱导）随后发生了3次，在第25天和50天增加了两倍，然后在第70-150天后下降。但是，150-350天的范围在20,000–21,000之间。
全面的SARS-COV-2基因组分析确定了药物重新利用的潜在目标
严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2），这是一种新型的人类冠状病毒菌株（HCOV），最初于2019年12月在中国武汉市报道。这种急性感染会导致肺炎样症状和其他呼吸道疾病。其更高的传播和感染率已成功地使其在很小的时间内具有全球范围。涉及SARS-COV-2的主要问题之一是突变率，它增强了病毒的进化和基因组变异性，从而使治疗剂的设计变得困难。在这项研究中，我们从单倍型网络中确定了最常见的单倍类型。分析了保守的基因和种群水平的变异。非结构蛋白10（NSP10），核蛋白，类木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO或NSP3）和3-偶联蛋白酶（如蛋白酶）（3ClPro或NSP5），它们在最高阈值中保守，用作分子动力学模拟的药物靶标。div> darifena- cin，Nebivolol，Bictegravir，Alvimopan和Irbesartan是潜在的药物，建议进行进一步的临床前和临床试验。这项特定的研究提供了保守基因的预定靶向。我们还确定了整个病毒基因组的突变频率。
2023-2024 行动计划 - Ohio.gov
1. 简介 美国住房和城市发展部 (HUD) 每年通过社区发展综合拨款 (CDBG)、HOME 投资合作伙伴计划 (HOME) 和紧急解决方案拨款 (ESG) 向托莱多市 (COT)（指定授权城市和参与管辖区）分配资金。这些联邦资金由 HUD 提供给 COT，通过资助为低收入和中等收入人群提供就业机会的计划，同时提供负担得起、安全和卫生的住房，促进低收入和中等收入社区的发展。除了 CDBG、HOME 和 ESG 拨款外，住房和社区发展部 (DHCD) 还获得了社区稳定计划 (NSP) 刺激拨款（NSP1、NSP2 和 NSP3）。初始 NSP 资金已全部用完。NSP2 已与 HUD 正式结束。NSP1 和 NSP3 的项目收入将用于完成 2023 项目年度的拟议项目。 COT 使用各种资金来源完成含铅油漆危害控制。HUD 铅危害控制和健康住宅办公室 (OLHCHH) 向 COT 拨款 570 万美元，用于开发和管理含铅油漆危害控制和健康住宅计划。这项为期三年半的拨款于 2021 年 1 月 4 日开始，最初将于 2024 年 6 月 30 日结束，但 DHCD 预计将要求将执行期无偿延长至 2025 年 6 月 30 日。该计划的目标是向业主提供经济援助，以帮助控制有孕妇或 6 岁以下儿童居住的自住和出租住宅单元中的含铅油漆危害。OLHCHH 还提供了 1,000,000 美元的多年期资金，以试行该市的铅危害减少拨款计划和 NeighborWorks Weatherization 计划之间的合作示范。该拨款计划将铅危害缓解与防寒保暖和空气质量恢复相结合。该三年计划于 2021 年 7 月 21 日开始，并将于 2024 年 7 月 28 日结束。托莱多-卢卡斯地区卫生局还通过一份利用 BP-Husky 和解资金的三年合同获得了高达 1,140,000 美元的含铅油漆危害控制资金。合同于 2021 年 5 月 1 日开始，原定于 2023 年 3 月 25 日结束；但是，批准了为期两年的延期，期限为 2025 年 3 月 25 日。2023 年（第 49 个）计划年 (PY) 于 2023 年 7 月 1 日开始，是托莱多市 2020-2024 年五年综合计划的第四年。 2023 年（第 49 届）PY 年度行动计划描述了一项为期一年的战略战略，其中包括将从 HUD 获得的资金的预期用途。如果被接受，指定资金将帮助托莱多市政府利用其重要资源。利用这些资源，2020-2024 年五年综合计划中列出的目标将得以实现。这些目标是通过与社区协会协商、听取当地人的反馈以及对区域统计数据的评估而确定的。