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SonpireTigene Isteparvovec用于高级视网膜炎的色素：有效性和价值
% Percent AAV-2 Adeno-associated virus serotype 2 AE Adverse event AHRQ Agency for Healthcare Research and Quality AUC Area under the curve BCVA Best corrected visual acuity BLA Biologics license application CDR Clinical trial Diversity Rating CE Cost-effectiveness CI Confidence interval evLYs Equal value of life years FDA Food and Drug Administration FrACT Freiburg Visual Acuity Test Gc Genome copies Gc/eye Genome copies per eye GDP Gross domestic product HD High-dose HIDI Health Distribution Index IRD Inherited retinal disease IVT Intravitreal treatment LD Low-dose LogMAR Logarithmic minimum angle of resolution LSM Least-squares mean LYs Life years MCO-010 Multi-characteristic opsin mITT Modified intention-to-treat population MLSDT Multi-luminance shape discrimination test MLYMT多亮度y运动测试n数字n总数n/a不适用na nr nr nr nr nr nr nr nr n nr nr n nr n n n n n n drestighos prisma均可用于系统评价和荟萃分析的QALY质量质量质量质量质量为rct的随机率很高关心美国美国
CRISPR/Cas9 介导双等位基因 F0 海葵鱼 (Amphiprion ocellaris) 突变体的产生
基因组操作是一种有用的方法，可用于阐明发育、生理和行为方面的分子途径。然而，由于缺乏适用于珊瑚鱼的基因编辑工具，因此它们许多独特特征的遗传基础仍有待研究。一种适合应用这种技术的标志性珊瑚鱼群是海葵鱼 (Amphiprioninae)，因为它们与海葵共生、雌雄同体、复杂的社会等级、皮肤图案发展和视觉，并且相对容易在水族箱中饲养，因此被广泛研究。在这项研究中，我们开发了一种基因编辑方案，用于将 CRISPR/Cas9 系统应用于眼斑海葵鱼 (Amphiprion ocellaris)。受精卵的显微注射用于证明我们的 CRISPR/Cas9 方法在两个不同靶位点的成功应用：与视觉有关的视紫红质样 2B 视蛋白编码基因 (RH2B) 和与黑色素生成的酪氨酸酶生成基因 (tyr)。对眼斑海马胚胎中测序的靶基因区域进行分析表明，注射胚胎的吸收率高达 73.3%。进一步分析亚克隆的突变基因序列并结合扩增子散弹枪测序表明，我们的方法在 F0 眼斑海马胚胎中产生双等位基因突变的效率为 75% 到 100%。此外，我们清楚地显示了 tyr 突变胚胎的功能丧失，其表现出典型的低黑色素表型。该方案旨在作为进一步探索 CRISPR/Cas9 在眼斑海马中潜在应用的有用起点。眼斑鱼，作为研究小丑鱼和其他珊瑚鱼基因功能的平台。
丘脑底核的频率特异性光遗传学深部脑刺激可改善帕金森病的运动行为
丘脑底核 (STN) 的深部脑刺激 (DBS) 是治疗帕金森病 (PD) 运动症状的有效方法。然而，介导症状缓解的神经元素尚不清楚。先前的研究得出结论，直接光遗传学激活 STN 神经元对于缓解帕金森病症状既不是必要的也不是充分的。然而，用于细胞特异性激活的通道视紫红质-2 (ChR2) 的动力学太慢，无法跟上有效 DBS 所需的高速率，因此 STN 神经元的激活对 DBS 治疗效果的贡献仍不清楚。我们使用超快视蛋白 (Chronos) 量化了单侧 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 损伤后雌性大鼠的光遗传学 STN DBS 对行为和神经元的影响。 130 pps 的光遗传 STN DBS 减少了病理性旋转并改善了前肢踏步缺陷，类似于电 DBS，而使用 ChR2 的光遗传 STN DBS 不会产生行为效应。与电 DBS 一样，光遗传 STN DBS 表现出对刺激率的强烈依赖性；高刺激率可缓解症状，而低刺激率无效。高刺激率光遗传 DBS 可增加和减少 STN、苍白球外部 (GPe) 和黑质网状部 (SNr) 中单个神经元的放电率，并破坏 STN 和 SNr 中的 b 波段振荡活动。高速率光遗传学 STN DBS 确实可以通过减少 STN 相关神经回路中的异常振荡活动来改善帕金森病运动症状，这些结果强调了视蛋白的动力学特性对光遗传学刺激的效果有很大影响。
红外神经刺激引起的兴奋性和抑制性神经反应的双光子成像
理解复杂的神经回路及其与特定行为的关系需要对神经元亚型进行精确的时间和空间调节。非遗传近红外光刺激是最有前途的大脑非侵入性神经接口技术之一。1-5 最近，脉冲红外神经刺激 (INS) 技术已被引入作为一种能够安全且可逆地调节神经活动的方法。1 与其他波长的红外刺激（例如 808 nm、2 980 nm、3 5.6 μ m 4、5 ）引起的效应相反，脉冲传输 ∼ 1.875 μ m 红外波长会导致局部热量传输并被水快速吸收。6 当通过 200 μ m 光纤以短脉冲串（0.25 ms、200 Hz、0.5 s）传输时，这种高度聚焦（亚毫米）光学方法为灵长类动物皮层中的功能性柱特异性刺激提供了一种独特的方法。 7 因此，INS 相较于传统电刺激的优势包括高空间选择性、非接触式传递，以及对于灵长类动物和人类应用而言更为重要的一点，即无需事先表达视蛋白即可对大脑部位进行神经调节。8、9 此外，凭借这种靶向光纤刺激的精确度和 MRI 兼容性，局部 INS 结合 MRI 可用于灵长类动物大脑网络的体内映射 10-12，并有望用于对清醒行为猴子进行神经调节。虽然这些应用已显示出对体内回路神经调节的巨大前景，但其作用机制或对单个细胞类型的影响目前仍然知之甚少。现在有越来越多的证据表明 INS 会导致神经调节。通过电生理学、内在信号光学成像和体内钙成像评估，INS 已被证明可在麻醉啮齿动物中诱导兴奋性和抑制性神经元反应。 13、14 INS 对麻醉恒河猴视觉皮层产生了典型的视觉诱导皮层内在信号 7 的反应，而且导致功能匹配的眼部优势域的选择性调节，与局部皮层-皮层连接的激活一致。超高场 MRI 中的 INS 可激活恒河猴解剖学预测的中尺度全球大脑部位，这进一步表明投射细胞（兴奋性锥体神经元）被 INS 激活。10 – 12 这些 INS 诱导的反应已被证明具有强度和持续时间依赖性。尽管有这些令人信服的证据，但直接用电生理学方法展示神经元反应仍然具有挑战性。一个被称为贝克勒尔效应的问题在于，记录电极的直接加热会通过电极中的热诱导电流污染神经元反应。Cayce 等人。使用同时在麻醉啮齿动物体内使用 INS 进行钙成像，并观察大脑表面皮质星形胶质细胞和顶端树突中的细胞内钙信号。14 Kaszas 等人使用遗传编码的钙指示剂 Syn-GCaMP6f 进行双光子钙成像，并表明 INS 在麻醉小鼠皮质体内的神经元中诱导微弱的细胞内钙信号。15 到目前为止，我们对神经元反应的理解仍然处于初级阶段。其潜在的作用机制尚不清楚 16 – 23，并且在细胞水平上对不同神经元亚型以及体内不同生理状态的反应的影响仍然缺乏。特别是，尽管 fMRI 研究表明 INS 可在远处皮质部位诱导 BOLD 激活，但对于细胞回路对这种功能连接结果的贡献知之甚少。为了研究 INS 如何影响体内单个神经元并检查对不同细胞亚型的影响，我们在小鼠体感皮层 2/3 层以单细胞分辨率对 INS 的神经元钙反应进行了双光子成像。使用特定的遗传编码钙指示剂 GCaMP6 检查了 hSyn 和 mDlx 标记的神经元亚型的钙反应。我们发现 INS 诱导了神经元钙反射变化的强烈、强度依赖性调节，这种调节与脉冲序列重复频率精确同步。在麻醉小鼠中，hSyn 神经元对 INS 表现出正偏转反应。令人惊讶的是，mDlx 神经元群体包含不同的反应，其中一些表现出负向反应，可能反映了抑制神经元群体的多样性。因此，这些数据确定了 INS 对 hSyn 和 mDlx 神经元的有效性以及对细胞亚型的可能依赖性。讨论了这一发现的意义。使用特定的遗传编码钙指示剂 GCaMP6s 检查了 hSyn 和 mDlx 标记的神经元亚型的钙反应。我们发现 INS 诱导了神经元钙反射变化的强烈、强度依赖性调节，这种调节与脉冲序列重复频率精确同步。在麻醉小鼠中，hSyn 神经元对 INS 表现出正偏转反应。令人惊讶的是，mDlx 神经元群体包含不同的反应，其中一些表现出负向反应，可能反映了抑制神经元群体的多样性。因此，这些数据确定了 INS 对 hSyn 和 mDlx 神经元的有效性以及对细胞亚型的可能依赖性。讨论了这一发现的含义。使用特定的遗传编码钙指示剂 GCaMP6s 检查了 hSyn 和 mDlx 标记的神经元亚型的钙反应。我们发现 INS 诱导了神经元钙反射变化的强烈、强度依赖性调节，这种调节与脉冲序列重复频率精确同步。在麻醉小鼠中，hSyn 神经元对 INS 表现出正偏转反应。令人惊讶的是，mDlx 神经元群体包含不同的反应，其中一些表现出负向反应，可能反映了抑制神经元群体的多样性。因此，这些数据确定了 INS 对 hSyn 和 mDlx 神经元的有效性以及对细胞亚型的可能依赖性。讨论了这一发现的含义。