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使用机器学习的新型药物发现方法：
● 抗炎分子，如 TGF-beta、BDNF ● 产生神经修复因子，如精氨酸转化产生的胶原蛋白 ● 氧化磷酸化状态 ● 健康的免疫反应：M1 小胶质细胞利用促炎细胞因子和吞噬作用杀死病原体，然后转变为 M2
Oroboros仪器GmbH线粒体生物能学
2月19日，星期日上午9:30 - 上午11:00房间9 Oroboros Instruments GMBH线粒体生物能学 - 一种定量的分析和诊断方法线粒体适应性对于大脑和肌肉功能至关重要，对可预防和年龄相关的变性性疾病的抵抗力至关重要，因此具有质量的质量。氧化磷酸化（OXPHOS）的能力是线粒体适应性的基本组成部分，也是生物能力中的关键元素。全面和实时的OXPHOS分析基于与线粒体核心能量代谢相关的生物物理和生化概念。它将生物能学扩展到线粒体生理水平，用于健康和疾病的功能诊断。Oroboros O2K是定量高分辨率呼吸测定法（HRR）和全面的OXPHOS分析的最新呼吸仪。它具有较高的信号稳定性和不受限制的滴定灵活性，适合于应用复杂的基板抑制剂抑制剂滴定（西装）方案，这是研究线粒体途径和呼吸控制健康和疾病的基础。高分辨率和对氧浓度的精确控制能够研究正氧，缺氧和高氧下的线粒体功能。使用O2K-荧光计，ROS产生的荧光测定，线粒体膜电位，ATP产生和钙吸收可以实时和同时与HRR直接结合。演讲者Erich Gnaiger，Oroboros Instruments GmbH用于监测Q-和NAD-REDOX状态和光生物学的模块在NextGen-O2K中实现，进一步扩展了分析分辨率和开放新窗口，以研究生物能学的生物物理原理。我们将介绍NextGen-O2K和O2K-Fluorespremeter的应用，以探索各种样品中的线粒体生理和病理学，并找到与线粒体相关疾病的溶液。
TET3是神经2a细胞中线粒体呼吸的正调节剂
10-11转倾性（TET）酶通过连续氧化5-甲基胞嘧啶（5MC）对衍生物的连续氧化有助于调节甲基，这些酶在缺乏细胞分裂的情况下可以通过基础外观修复（BER）机制积极去除。这在有丝质神经元中尤其重要，因为DNA甲基化的变化与神经功能的变化相关。tet3，具体来说，是发育中神经元分化的关键调节剂，并介导了与认知功能相关的成年神经元的甲基甲基组的动态变化。虽然将DNA甲基化理解为调节转录，但对神经元中TET3依赖性催化活性的特定靶标几乎一无所知。我们报告了神经胚瘤衍生细胞系的无偏转录组分析的结果； Neuro2a，其中TET3被沉默。氧化磷酸化（OXPHOS）被确定为最显着下调的功能典型途径，并且通过测量海马生物能源分析仪的氧消耗率来证实这些发现。通过TET3-SiLencing降低了核和线粒体编码的OXPHOS基因的mRNA水平，但我们没有发现这些基因基因座的差异（羟基）甲基化沉积的证据。然而，在没有TET3的情况下，已知与线粒体质量控制相关的基因的mRNA表现也显着下调。这些基因之一；内生被认为是其基因体内非CPG甲基化位点TET3催化活性的直接靶标。因此，我们提出，异常的线粒体稳态可能有助于Oxphos的降低，而神经2a细胞中TET3降低了调节。
使用复合物 I 抑制剂二甲双胍和 IACS-010759 靶向癌症和免疫细胞代谢
二甲双胍和 IACS-010759 是两种不同的抗代谢药物。二甲双胍是一种公认的抗糖尿病药物，可轻度抑制线粒体复合物 I，而 IACS-010759 是一种新型强效线粒体复合物 I 抑制剂。线粒体通过氧化磷酸化 (OXPHOS) 提供三磷酸腺苷，在细胞的能量代谢中起着关键作用。因此，当癌细胞被靶向时，线粒体代谢和 OXPHOS 会成为弱点。这两种药物在多种癌症中都具有良好的抗肿瘤作用，这得到了临床前体外和体内研究的支持。我们提供了它们对癌细胞的直接影响及其免疫调节作用的证据。在临床研究中，虽然对二甲双胍的观察性流行病学研究令人鼓舞，但实际试验结果并不像预期的那样。然而，IACS-01075 表现出了重大的不良反应，从而导致代谢转向糖酵解和乳酸浓度升高。因此，这两种药物的未来前景取决于二甲双胍的预防性临床试验以及对 IACS-01075 对正常细胞的可能毒性作用的研究。
在人性线粒体复制过程中，DNA在体外重新建立
图1：（a）人mtDNA的示意图。mRNA，rRNA和tRNA的基因编码区分别显示为蓝色，绿色和橙色。主要的非编码区（NCR）显示为灰色。位于NCR中的两个转录启动子，轻链启动子（LSP）和重链启动子（HSP）。LSP负责1 mRNA和8个TRNA的转录。HSP负责12个mRNA，14个TRNA和2个RRNA的转录。重链复制的起始位点（Orih，O H）也位于NCR中，而光链（Oril，O l）的起始位置位于NCR以外，距LSP转录位点约2/3。（b）内部线粒体膜上氧化磷酸化（OXPHOS）的示意图。由mtDNA编码的蛋白质亚基以深蓝色突出显示。nd1、2、3、4、4l和5（紫色）是Oxphos复合物的亚基。CytB（橙色）是复合物III的亚基。Cox I，II和III（绿色）是复合物IV的亚基。ATP 6和ATP 8（黄色）是复合V的亚基。
PDK1-4对肿瘤能量代谢的影响，...
从氧化磷酸化（OXPHOS）到糖酵解的代谢转移（称为Warburg效应）是许多癌症的特征。它使癌细胞在低氧肿瘤微环境中具有生存优势，并保护它们免受氧化损伤和凋亡的细胞毒性作用。这种代谢转移的主要调节剂是丙酮酸脱氢酶复合物和丙酮酸脱氢酶激酶激酶（PDK）同工型1-4。已知PDK在几种癌症中过表达，并且与不良的预后和耐药性有关。虽然PDK1 - 3的表达是组织特定的，但PDK4表达取决于整个生物体的能量状态。与其他PDK同工型相比，不仅是致癌性，而且还报道了PDK4的肿瘤抑制功能。在肿瘤中拟合高的肿瘤和高脂肪酸合成，PDK4可以具有保护作用。前列腺癌是男性最常见的癌症的情况，使PDK4成为有趣的治疗靶点。大多数工作都集中在具有高糖酵解活性的肿瘤中的PDK上，但很少研究PDK4具有保护性并且非常需要的情况。
针对克服前列腺癌耐药性的代谢脆弱性：apalutamide和复杂I抑制作用的双重治疗
摘要：前列腺癌（PCA）经常变得耐药，对有效的管理提出了重要的挑战。尽管对雄激素剥夺治疗的初始治疗可以控制晚期PCA，但随后的耐药机制允许肿瘤细胞继续生长，需要采取替代方法。这项研究深入研究了不同PCA亚型的特定代谢依赖性，并探讨了结合雄激素受体（AR）抑制（ARN具有线粒体复合物I抑制（IACS））的潜在协同作用。我们检查了正常前列腺上皮细胞（PNT1A），雄激素敏感细胞（LNCAP和C4-2）的代谢行为以及与雄激素独立的细胞（PC-3）使用ARN，IACS或组合时。结果发现了跨PCA亚型的不同线粒体活性，雄激素依赖性细胞表现出增强的氧化磷酸化（OXPHOS）。在多个PCA细胞系中，ARN和IACS辅助细胞增殖的结合。细胞生物能分析表明，IACS减少了OXPHOS，而ARN阻碍了某些PCA细胞中的糖酵解。另外，送乳糖补充破坏了代谢重编程引起的补偿性糖酵解机制。值得注意的是，葡萄糖抑制条件提高了PCA细胞对线粒体抑制的敏感性，尤其是在抗性PC-3细胞中。总体而言，这项研究阐明了PCA中AR信号传导，代谢适应性和治疗耐药性之间的复杂相互作用。这些发现提供了对亚型特异性代谢纤维文件的有价值的见解，并提出了一种有前途的策略，通过利用其代谢脆弱性来靶向PCA细胞。
IM156（一种新型强效双胍类药物）的首次人体研究......
摘要 临床前模型表明 IM156 具有抗癌活性，IM156 是一种新型双胍类线粒体蛋白复合物 1 氧化磷酸化 (OXPHOS) 抑制剂。这项首次人体剂量递增研究招募了患有难治性晚期实体瘤的患者，以确定最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。符合条件的患者每隔一天 (QOD) 或每天 (QD) 口服 IM156，并评估其安全性、剂量限制性毒性 (DLT)、药代动力学和初步疗效信号。22 名晚期癌症患者（胃癌，n = 8；结直肠癌，n = 3；卵巢癌，n = 3；其他，n = 8）接受了 100 至 1,200 毫克 IM156，QOD 或 QD。没有 DLT。然而，1,200 毫克 QD 因恶心而耐受性不佳； 800 mg QD 被确定为 RP2D。最常见的治疗相关不良反应 (TRAE) 是恶心 (n = 15; 68%)、腹泻 (n = 10; 46%)、呕吐 (n = 9; 41%)、疲劳 (n = 4; 18%) 和腹痛、便秘和血乳酸升高 (n = 2 各 ; 9%)。3 级恶心 (n = 3; 14%) 是唯一 ≥ 3 级 TRAE。血浆暴露量随剂量成比例增加；与相应的 QOD 方案相比，QD 给药后第 27 天平均曲线下面积 (AUC 0-24 ) 值更高。7 名 (32%) 患者（2 名 [9%] 确认）观察到病情稳定 (SD)，这是最佳反应。据我们所知，这是 OXPHOS 抑制剂的首个 1 期研究，该研究为癌症的进一步临床开发建立了 RP2D。观察到的 IM156 不良反应是可控的，SD 是最佳反应。
增强CAR-T细胞代谢以克服脑肿瘤微环境中缺氧条件
引言胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性和致命的脑肿瘤，尽管综合护理标准以及最大的手术切除，放射线和化学疗法。治疗GBM的一种潜在方法是免疫疗法；但是，尽管在其他几种类型的癌症中取得了希望的结果，但免疫治疗尚未对GBM有效（1）。在GBM中成功进行免疫疗法的主要挑战之一是高度免疫抑制肿瘤微环境，其特征是许多机械主义（2），包括低氧疾病（3）。因此，最近的研究集中在制定创新策略来克服这些挑战并提高免疫疗法的有效性（4，5）。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗表现出对血液学恶性肿瘤的显着疗效（6）。然而，其治疗潜力仍然受到包括脑肿瘤在内的实体瘤的限制（5）。免疫细胞的代谢状态最近被认为是癌症免疫疗法的关键因素。糖酵解代谢对于效应T细胞至关重要，在线粒体中发生的氧化磷酸化（OXPHOS）对于记忆T细胞的高存活能力至关重要（7）。此外，已知在耗尽的T细胞中已知糖酵解和Oxphos会减少（8）。在肿瘤微环境中，缺氧条件和慢性抗原刺激迅速降低T细胞线粒体功能并导致衰竭（9）。因此，我们假设增强CAR-T细胞的线粒体功能可以阻止它们在GBM的低氧微环境中筋疲力尽。为了解决这一假设，在这项研究中，我们在输注前用代谢调节剂研究了CAR-T细胞的预处理，并检查了其转化潜力。
线粒体呼吸复合物I具有脱钩特性的新型抑制剂具有有效的抗肿瘤活性
癌细胞高度依赖生物能过程，以支持其生长和生存。代谢途径的破坏，特别是通过靶向线粒体电子传输链复合物（ETC-I至V）已成为一种有吸引力的治疗策略。因此，寻找具有最小不良反应的临床有效新呼吸链抑制剂是一个主要目标。在这里，我们表征了一种称为MS-L6的新型OXPHOS抑制剂化合物，该化合物的表现为ETC-I的抑制剂，结合了NADH氧化和解偶联效果的抑制作用。MS-L6在完整和亚整位颗粒上都是有效的，表明其效率不取决于其在线粒体内的积累。MS-L6降低了ATP的合成，并诱导代谢转移，随着葡萄糖消耗量增加和癌细胞系中的乳酸产生。MS-L6剂量依赖性地抑制细胞增殖或诱导各种癌细胞系中的细胞死亡，包括B细胞和T细胞淋巴瘤以及小儿肉瘤。酿酒酵母NADH脱氢酶（NDI-1）的异位表达部分恢复了用MS-L6处理的B淋巴瘤细胞的生存能力，表明NADH氧化的抑制在功能上与其细胞毒性效应有关。此外，MS-L6给药可诱导两个没有毒性的鼠内异种移植模型中淋巴瘤肿瘤生长的良好抑制作用。因此，我们的数据将MS-L6作为OXPHOS的抑制剂，具有双重作用机理，在呼吸链上具有双重作用机理，并且在临床前模型中具有有效的抗肿瘤特性，将其定位为可评估癌症治疗的有前途药物类的开创性成员。