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基于网络的药物重新利用潜在的中风疗法
中风是全世界死亡和残疾的主要原因，在发展中国家，越来越多的事件发生。但是，目前对这种疾病的医疗疗法很少。作为一种有效的药物发现策略出现，重新利用具有较低成本和较短时间的药物能够确定现有药物的新指示。在这项研究中，我们旨在通过从药品库数据库中重新利用认可的药物来鉴定中风的潜在药物糖果日期。我们首先避免了一个批准药物的药物目标网络，采用基于网络的方法来重新利用这些药物，并完全确定了185名中风的药物候选物。为了验证基于网络的方法的预测准确性，我们接下来系统地搜索了先前的文献，并发现185名候选药物（36.8％）中有68位对中风施加了治疗作用。我们进一步选择了一些潜在的候选药物，具有确认的神经保护作用来测试其抗中风活性。六种药物，包括霉菌，孤立丁，苯嗪，酮替芬，双氯芬酸和奥美拉唑，在氧气中表现出良好的活性，该活性在氧气 - 葡萄糖剥夺/reoxygyation（OGD/R）诱导的BV2细胞上表现出良好的活性。最后，我们通过Western印迹和奥林克炎症面板展示了肉毒素和苯嗪的作用的抗卒中机制。实验结果表明，它们都通过抑制IL-6和COX-2的表达在OGD/R诱导的BV2细胞中发挥了抗中风作用。总之，本研究为鉴定候选药物的中风提供了有效的基于网络的方法。
邻近连接试验检测人死后脑中的 G 蛋白偶联受体复合物
用高分辨率原位检测脑制剂中的蛋白质，评估蛋白质-蛋白质相互作用。邻近连接试验 (PLA) 是一种与 DNA 滚动环状扩增 (RCA) 相结合的免疫测定法，是一种易于使用的方法，越来越多地用于原位检测抗原邻近性。PLA 可以高灵敏度地检测和量化分子之间的相互作用。与传统的免疫组织化学 (IHC) 测定相比，PLA 在靶分子可能的相互作用方面提供了更高的分辨率。此外，PLA 不需要常规免疫组织学研究中使用的专用设备。自 2002 年 Fredriksson 及其同事报告该技术以来（Fredriksson 等人，2002），PLA 已广泛用于研究蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-核酸相互作用、蛋白质修饰和蛋白质表达（Gomez、Shankman、Nguyen 和 Owens，2013；Gu 等人，2013；Gullberg 等人，2004；Lonskaya、Desforges、Hebron 和 Moussa，2013；Roussis、Guille、Myers 和 Scarlett，2016；Soderberg 等人，2006；Trifilieff 等人，2011）。该技术已成功商业化，最初由 Olink（瑞典）生产的 Duolink PLA 试剂盒目前由 Sigma-Aldrich 提供。 Duolink PLA 荧光检测试剂盒可用于绿色 (490/520nm)、橙色 (542/562nm)、红色 (593/622nm) 和 FarRed 646/664nm 的荧光标记，而 DuoLink PLA 明场检测试剂盒使用辣根过氧化物酶 (HRP) 及其底物 NovaRed 进行明场显微镜检查。
巨型细胞动脉炎和多肌痛性风湿病
抽象目标腹膜后纤维化（RPF）是一种罕见的自身免疫性疾病，纤维组织生长和腹膜后炎症。其目前的治疗方法涉及长期吸收糖皮质激素（例如泼尼松）来控制炎症。但是，副作用很常见。我们努力改善治疗，以减少副作用，同时减少副作用。我们调查了基因 - 疾病 - 药物数据库，并发现雷帕霉素的哺乳动物靶标（MTOR）是RPF中的一种关键信号蛋白，MTOR抑制剂化合物Sirolimus影响了许多RPF途径。我们设计了一种疗法，结合了泼尼松的逐渐减少和长期稳定剂量的Sirolimus。然后，我们通过通过CT测量纤维组织质量，通过实验室测试来测量纤维组织质量，通过实验室测试，通过流式细胞仪和血浆炎症蛋白通过Olink蛋白质来评估八名RPF患者的影响，并通过CT测量纤维组织质量来评估八名RPF患者的影响。结合治疗的结果，纤维组织缩小了大约一半，急性炎症的标记降低了70％，大多数具有异常肾功能的患者使它们恢复到正常范围。分子，纤维化相关的T细胞亚群，包括T H 2，T H 17和循环T FH细胞，降低，肿瘤坏死因子和相关细胞因子恢复到健康水平。未观察到严重的长期副作用。结论我们的联合疗法导致了明显的纤维化缓解，并且免疫系统向健康状态进行了总体回归，同时实现了良好的耐受性。我们得出的结论是，这种新疗法有可能替代类固醇单药治疗用于治疗RPF的可能性。
用Bimekizumab治疗的轴向脊椎关节炎患者的葡萄膜炎率低：2b/3阶段试验的汇总结果
摘要简介Anifrolumab是I型干扰素（IFN）受体1（IFNAR1）阻断用于治疗全身性红斑红斑患者（SLE）患者的抗体。在这里，我们使用52周，随机的3阶段Tulip-1和Tulip-2试验的纵向转录组和蛋白质组学分析研究了阳极单抗的免疫调节机制。方法中度至重度SLE的患者在Tulip-1和Tulip-2中招募，并在标准治疗旁边接受了静脉内弓形虫或安慰剂。使用全基因组RNA测序（RNA-Seq）（合并的Tulip; Anifrolumab，n = 244;安慰剂，n = 258）和184个血浆蛋白使用Olink和SimoA面板（Tulip-1; Tulip-1; Anifrolumab，N = 124 = 124; Plotebbe，n = 132）。我们通过基因集富集分析使用Metabase途径分析，血液转录组模块，在RNA-Seq的硅反卷积中比较了治疗组，以及用于基因计数和蛋白质水平的纵向线性混合效应模型。与安慰剂相比，到达第24周的安慰剂，Anifrolumab调制> 2000个基因，在第52周的重叠结果和第52周的41个蛋白质。IFNAR1 blockade with anifrolumab downregulated multiple type I and II IFN-induced gene modules/pathways and type III IFN- λ protein levels, and impacted apoptosis- associated and neutrophil extracellular trap-associated transcriptional pathways, innate cell activating chemokines and receptors, proinflammatory cytokines and B-cell activating cytokines.在RNA-seq数据的硅反卷积中，表明与粘膜相关不变性和γδT细胞的基线增加，以及在轴突治疗后单核细胞的降低。讨论I型IFN阻断具有ANIFROLUMAB的调制多个IFN信号传导下游的多个炎症途径，包括凋亡，先天和适应性机制，这些机制在SLE免疫发作中起关键作用。
蛋白质组学分析用于检测社区早期心力衰竭
瞄准生物标志物可能会提供有关心脏重塑和功能障碍的分子机制的见解。使用靶向蛋白质组学方法，我们旨在确定与心力衰竭早期相关的循环生物标志物。方法和结果共有575名基于社区的参与者（平均年龄为57岁；女性51.7％）进行了超声心动图和蛋白质组学专业（CVD II面板，Olink蛋白质组学）。我们应用了部分最小二乘 - 歧视分析（PLS-DA）和机器学习算法[极端梯度增强（XGBoost）]来识别与超声心动图异常相关的关键蛋白。我们使用高斯混合物建模进行无偏聚类，以基于PLS-DA和XGBoost中的影响蛋白来构建现象群。Of 87 proteins, 13 were important in PLS-DA and XGBoost modelling for detection of left ventricular remodelling, left ventricular diastolic dysfunction, and/or left atrial reservoir dysfunction: placental growth factor, kidney injury molecule-1, prostasin, angiotensin-converting enzyme-2, galectin-9, cathepsin L1, matrix金属蛋白酶7，肿瘤坏死因子受体超家族成员10A，10B和11A，列白石6和16，以及α1-微球蛋白/比库尼前体。基于这些蛋白质，聚类算法将队列分为两个不同的现象，每个群集将个体分组具有相似的蛋白质proFE。属于第二个集群（n = 118）的参与者的特征是心血管风险不利，心脏结构和功能不良。蛋白质组学现象歧视心脏重塑和功能障碍的高风险的分歧个体。在这种现象中，表现超声心动图异常的调整后风险高于另一个现象（p <0.0001）。结论，我们鉴定了与肾功能，细胞外基质重塑，血管生成和炎症有关的蛋白质，与早期心力衰竭的超声心动图符号相关。
新型生物标志物和新兴工具，以识别高血压和相关心血管疾病中的因果分子途径
高血压（HT）是威胁生命的心血管疾病（CVD）的可修改风险因素，包括冠状动脉疾病，心力衰竭或中风。尽管在疾病的病理生理机制方面取得了重大进展，但HT治疗靶向的分子途径仍然在很大程度上保持不变。这需要寻找与持续的高血压（BP）有因果关系的新型生物标志物的需要，并且可能是药理靶向的。分析产量来自大型生物库，其中包含高通量遗传和生化数据，例如基于石油和基于索马斯卡的蛋白质组学或基于核磁性的基于基于核能的代谢组学，以及新型的分析工具，以及包括Mendelian随机化方法（MR）方法，包括MENDELIAN随机化方法，使遗传CAUSAL CASAL CONSER CONTER CASAL CONSER CONTER CORTARE CONERPER CORTACE CREPENT CORTACECT和HER RETACER CORTACECT和HT与HT相关的机会。MR分析可能构成观察性研究的其他证据，并促进药物靶标进行临床测试，并且已被用来提名HT和CVD的潜在的因果生物标志物，例如循环甘氨酸，分支链氨基氨基酸，脂蛋白（A），胰岛素生长因子1和fibronectin 1。使用MR框架，汀类药物，PCSK9和ACE抑制剂等已知药物的靶标的遗传代理可能还会了解潜在的副作用，并最终有助于更个性化的医学。最后，遗传因果推断可能会消除相关特征（例如脂质类别或炎症标志物）对心血管临床结果（例如动脉粥样硬化和HT）的独立直接影响。虽然目前正在临床研究中使用了几种新型HT靶向药物（例如脑肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂或内皮素-1受体拮抗剂），对良好动力研究的高通量蛋白质组学和代谢组数据的分析可能会传递用于HT和相关CVD的新型分子靶标。
工作地点/组织：伊拉斯mus MC大学医学中心鹿特丹系：心脏病学地址：Molewaterplein博士40邮政编码
一般课程（500个单词最大）作为转化心血管流行病学的完整教授的个人陈述，我领导着一项研究界，重点介绍了对心脏病的临床 - 疾病临床 - 人性病学研究的创新方法学方法，包括心脏衰竭；特别强调连续测量的血液生物标志物。我的工作弥合了临床前科学和临床实践之间的差距，在心力衰竭中具有重要贡献，例如1）在不良临床事件及其预后效用之前证明了循环蛋白水平不同的时间模式，以及2）识别基于动态的蛋白质组学 - 基于基于动态的蛋白质组学亚表格。我作为首席研究员获得了超过500万欧元的赠款，领导了几项多中心患者队列研究，其中包括Bio-Shift（HFREF）和Adapt-HFPEF（正在进行的入学）。我与联盟合作，例如Secure-e-Health（ITEA3），Imi Bigdata@Heart，Hermes；欧洲保守研究计划（EORP）；以及包括Labcorp，Somalogic，Olink在内的公司。教育2007博士，流行病学与生物统计学系，伊拉斯米斯MC Rotterdam 2004 MD，医学（和2002年MSC，医学），Erasmus MC Rotterdam 2002 MSC，北荷兰临床流行病学，荷兰卫生科学研究所（NIHES）（NIHES）（NIHES），ROTTERDAM职位/就业职位/就业职位/就业。心脏病学，Erasmus MC Rotterdam 2011-2022助理和IDEM助理教授，2011年 - 2012年荷兰心脏研究所（NHI）高级研究员，UTRECHT 2010- 2011年 - 2011年2011年 - 2011年，DOSTOC研究员。心脏病学，Erasmus MC Rotterdam 2007-2010居民（内科和心脏病学）； Erasmus mc;布雷达（Breda）两栖医院；鹿特丹的Maasstad医院，2006年，美国波士顿，美国波士顿，2010年哈佛医学院心血管疾病预防中心研究员 - 监督20名博士学位学生为正式论文主管（共同促销或促销员），以及3个后Dostocs和> 10个MSC学生。心脏病学，Erasmus MC Rotterdam 2007-2010居民（内科和心脏病学）； Erasmus mc;布雷达（Breda）两栖医院；鹿特丹的Maasstad医院，2006年，美国波士顿，美国波士顿，2010年哈佛医学院心血管疾病预防中心研究员 - 监督20名博士学位学生为正式论文主管（共同促销或促销员），以及3个后Dostocs和> 10个MSC学生。