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β-淀粉样蛋白诱导GPC4和APOE的小胶质细胞表达，导致神经元TAU病理学和毒性增加
摘要：为了阐明Aβ病理对小胶质细胞在阿尔茨海默氏病发病机理中的影响，我们在用Aβ原纤维治疗后介绍了小胶质细胞表面体。我们的发现表明，与Aβ相关的人类小胶质细胞上调了Glypican 4（GPC4），GPI锚定了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。在果蝇淀粉样变性模型中，神经胶质GPC4表达加剧了运动缺陷并降低了寿命，这表明神经胶质GPC4在神经变性过程中有助于有毒的细胞程序。在细胞培养中，GPC4增强了Tau聚集体的小胶质细胞吞噬作用，而SHED GPC4可以作用于反式，以促进tau骨料的摄取并在神经元中播种。此外，我们的数据表明，在APOE的存在下，GPC4介导的效应会放大。这些研究提供了一种机械框架，该框架通过小胶质细胞HSPG和APOE连接了Aβ和TAU病理。关键字：神经变性，阿尔茨海默氏病，痴呆，小胶质细胞，星形胶质细胞，淀粉样蛋白，tau，apoe，播种，果蝇。简介：阿尔茨海默氏病的定义病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结的积累。1,2啮齿动物和人类研究表明，Aβ加速了大脑网络中Tau病理的传播，这可能是通过局部和远程淀粉样蛋白TAU相互作用3-8加速。的确，抗Aβ单克隆抗体，lecanemab和Donanemab，减少了阿尔茨海默氏病（AD）患者Tau病理学的沉积，这可能是通过去除上游淀粉样蛋白斑块而导致的。9–11然而，Aβ促进Tau病理学的扩散的细胞和分子机制仍然未知。
合作质量改进网络的股权，多样性和包容委员会的发展：儿科心脏重症监护联盟（PC4）权益，多样性和包容性（EDI）委员会：白皮书2023
在医学上的种族和种族差异一直在几种专业和疾病中报道，包括哮喘，研究资助，疼痛管理和癌症结果。1 - 4在儿科心脏病学和心脏重症监护中，这些差异在一系列结果中很明显，包括未能营救，术后死亡率和移植后结果。5 - 7尽管认识到这些差异，但小儿心脏重症监护和相关专业领域仍在努力理解许多可修改的因素，这些因素导致差异和减轻当前社会和医疗环境中这些因素的方法。类似于医学领域的其他领域，小儿心脏重症监护官员对少数种族和族裔的代表性较差，这可能是导致患者结果不同的另一个因素。8 - 10个广泛的系统性变化对于消除医学制度所固有的结构性种族主义是必要的，尤其是随着非白人人口的不断增长。根据美国人口普查局的说法，白人非西班牙裔种族占美国人口的57.8％，而2010年为63.7％。11所需的本地和多中心研究以及质量改进工作，以帮助中心识别和解决差异。成立于2009年，儿科心脏重症监护联盟（PC 4）旨在通过支持科学研究和质量改善的协作学习模型来改善北美的关键小儿获得和冠心病护理。PC 4的核心是有目的收集临床数据和协作学习的坚定承诺。通过其在患者级数据收集，分析，研究和质量改进方面的优势，PC 4提供了一个框架和基础设施，以实现为少数种族和民族人口提供卫生公平的倡议。因此，PC 4成立了PC 4权益，多样性和包容性（EDI）委员会，以解决小儿危害心脏病的健康差异。本文概述了PC 4 EDI委员会的发展，任务，目标和结构，以进一步改善患者护理和成果的目标。此外，我们描述了在已发表的PC 4研究中对种族和种族整合的分析。
PC457L0NIP0F 数据表（PDF）
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HPC4EI 以材料设计为特色的项目
Balasubramaniam Radhakrishnan 橡树岭国家实验室 高性能计算在结构合金工业加工过程中微观结构演变的相场模拟中的应用 Radhakrishnan 博士是 ORNL 计算科学与工程部多尺度材料组的杰出研究员。他在材料科学与工程相关的多个主题上进行了广泛的研究，特别涉及结构合金中的结构-加工-性能关系、热机械加工过程中微观结构和纹理演变的高级计算机模拟、凝固加工和使用多尺度建模方法的固态相变。他最近的研究重点是金属增材制造，特别关注加工条件和合金化学对微观结构演变的影响。作为这项工作的一部分，他积极参与合作，开发可用于控制增材制造工艺参数的降阶模型，以在具有复杂几何形状的部件中开发特定位置的微观结构。他积极致力于开发与金属合金微观结构演变相关的高性能代码，这些代码可在橡树岭领导级计算设施上高效运行。
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转录辅因子PC4小分子抑制剂在非小细胞肺癌防治中的疗效
人类正辅激活因子 4 (PC4) 最初被鉴定为一种多功能辅因子，能够介导多种基因和组织特异性激活剂的转录激活。最近的研究表明，PC4 还可以作为不同类型癌症的新型癌症生物标志物和治疗靶点。siRNA 敲低研究表明，PC4 表达的下调可抑制裸鼠 A549 非小细胞肺癌肿瘤模型的致瘤性。这里我们表明，通过高通量筛选鉴定出的小分子 AG-1031 可以抑制 PC4 的双链 DNA 结合活性，比其单链 DNA 结合活性更有效。使用纯化的转录因子，AG-1031 还在体外特异性抑制 PC4 依赖性转录激活。 AG-1031 抑制了几种非小细胞肺癌 (NSCLC) 培养细胞系的增殖，以及免疫功能低下的小鼠中 A549 细胞异种移植瘤的生长。此外，在这些小鼠中预先注射 AG-1031 不仅可以缩小肿瘤大小，还可以防止 20% 的动物形成肿瘤。AG-1031 处理的 A549 细胞和 AG-1031 处理动物的肿瘤显示 PC4 和 VEGFC 水平显著下降，而 VEGFC 是癌症血管生成的关键介质。另一方面，所有测试小鼠在动物试验期间体重保持不变。这些结果表明 AG-1031 可能是 PC4 阳性 NSCLC 的潜在疗法。