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pDGFR在PDGF-BB/PDGFR信号途径中确实以时间方式调整骨的发生
血小板衍生的生长因子Bb（PDGF-BB）/血小板衍生的生长因子受体β（PDGFR-β）途径通常被视为促进骨生成的重要途径；但是，最近的研究表明，其在成骨中的作用是有争议的。关于该途径在骨骼愈合的3个阶段的差异功能，我们假设对PDGF-BB/ PDGFR-β途径的时间抑制可能会改变骨骼干细胞和祖细胞的增殖/分化平衡，向成骨谱系的增殖/分化平衡，从而改善了骨骼骨骼的改善。我们首先验证了在成骨诱导后期抑制PDGFR-β可以有效增强对成骨细胞的分化。当通过生物材料介导的临界骨缺损愈合的后期，当PDGFR-β途径阻断PDGFR-β途径时，在体内也复制了这种作用。此外，我们发现这种PDGFR-β抑制剂引起的骨骼愈合在腹膜内进行管理时也没有脚手架植入，也是有效的。从机械上讲，及时抑制PDGFR-β的细胞外调节蛋白激酶1/2途径，通过上调SMAD诱导骨生成的Smad相关产物，将骨骼茎和祖细胞的增殖/分化平衡转移到骨生成的产物中。这项研究提供了对PDGFR-β途径使用的最新了解，并在骨修复领域提供了新的洞察作用途径和新型的治疗方法。
小分子 C-KIT/PDGFRα 抑制剂的研究进展......
摘要 干细胞因子受体 ( C-KIT ) 或血小板衍生生长因子受体 α ( PDGFR α ) 基因突变已被确定为大多数胃肠道间质瘤 ( GIST ) 的致癌驱动因素。因此，C-KIT 或 PDGFR α 的小分子抑制剂已成为 GIST 的有效治疗方法。虽然目前批准的一线至四线药物最初对 GIST 有效，但不可避免的耐药性发展仍然是一个尚未解决的挑战。为了解决导致耐药性的继发性突变，已经开发出几种新型选择性 C-KIT/PDGFR α 小分子抑制剂并进行临床研究。本综述总结了 GIST 的发病机制、治疗和耐药机制，并简要描述了使用小分子激酶抑制剂治疗 GIST 的当前挑战和未来努力。
根据 HPV16 状态评估小分子酪氨酸激酶抑制剂对鳞状细胞癌中 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/β 表达的影响
摘要。背景：尽管对新的治疗方案进行了广泛的研究，但头颈部鳞状细胞癌的预后仍然很差。血小板衍生生长因子 (PDGF) 在 HNSCC 中上调，手术后表达水平降低，表明其在肿瘤发展中发挥作用。HPV 对 PDGF/PDGF 受体 (PDGFR) 通路的影响仍不清楚。在本研究中，我们使用具有不同人乳头瘤病毒 16 (HPV16) 状态的鳞状癌细胞系研究了小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对体外 PDGF 及其受体表达的影响。材料和方法：使用两种人类 HPV16 阴性细胞系 (UMSCC- 11A/-14C) 和一种 HPV16 阳性细胞系 (CERV196)。将肿瘤细胞与 20 μmol/l 的 TKI 尼洛替尼、达沙替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼一起孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖，通过夹心酶联免疫吸附试验评估 PDGF-AA 和 BB 以及 PDGFRα 和 -β 的蛋白质浓度。为了进行统计分析，将结果与未经处理的阴性对照进行比较。结果：在三种测试细胞系中均检测到 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/-β。添加 TKI 导致不同时间点和细胞系的 PDGF/PDGFR 显著（p<0.05）降低。PDGF-AA 的表达效果最强，它始终
使用多韦替尼靶向抑制 FGFR/VEGFR/PDGFR 可增强纳布型紫杉醇在临床前胃癌模型中的作用
摘要 胃腺癌 (GAC) 的标准化疗方案疗效有限且毒性较大。在先前的 GAC 临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇已显示出良好的抗肿瘤作用。多韦替尼抑制受体酪氨酸激酶家族成员，包括 FGFR、VEGFR 和 PDGFR，并在包括 GAC 在内的许多实体瘤中表现出抗肿瘤作用。基于白蛋白结合型紫杉醇的抗有丝分裂、抗基质和 EPR 作用，我们研究了多韦替尼在多种 GAC 临床前模型中对白蛋白结合型紫杉醇反应的增强作用。在 MKN-45 皮下异种移植中，白蛋白结合型紫杉醇和多韦替尼对肿瘤生长的抑制率分别为 75% 和 76%。多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇对肿瘤生长有附加抑制作用，导致肿瘤消退（恢复至原始值的 85%）。与对照组（23 天）相比，多韦替尼单药治疗仅使动物存活率（25 天）略有改善，而白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇联合治疗分别使动物寿命显著延长 83%（42 天）和 187%（66 天）。皮下肿瘤的 IHC 分析显示，多韦替尼降低了肿瘤细胞增殖和肿瘤血管。体外研究表明，多韦替尼和白蛋白结合型紫杉醇单独使用可降低肿瘤细胞增殖，联合治疗可产生叠加效应。 MKN-45 和 KATO-III 细胞的免疫印迹分析显示，多韦替尼降低了磷酸化 FGFR、磷酸化 AKT、磷酸化 ERK、磷酸化 p70S6K、磷酸化 4EBP1、Bcl-2，并增加了裂解 PARP-1、裂解 caspase-3、p27、Bax、Bim，联合治疗具有附加作用。这些结果表明，FGFR/VEGFR/PDGFR 抑制剂多韦替尼有可能增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤作用，这对临床 GAC 治疗的发展具有重要意义。
适体靶向治疗增强三阴性乳腺癌的免疫检查点阻断
摘要：背景：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种独特的恶性肿瘤，由于对化疗有耐药性，复发率很高。与其他乳腺癌相比，TNBC 表达的程序性细胞死亡配体 1 (PD- L1) 水平更高，这为最近批准的抗 PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 免疫疗法提供了理论依据。人们付出了巨大的努力来识别可操作的生物标志物，以便与免疫检查点阻断进行联合治疗。血小板衍生的生长因子受体 β (PDGFR β ) 在侵袭性 TNBC 中高度表达，无论是在肿瘤细胞上还是在肿瘤微环境中。我们最近证明，高效 PDGFR β 适体可抑制人类 TNBC 小鼠模型中的肿瘤生长和肺转移。因此，我们旨在研究 PDGFR β 适体和抗 PD-L1 mAb 在 TNBC 中的新型联合治疗的有效性。
苹果酸舒尼替尼 商品名：SUTENT® CDS 生效日期
临床药理学 药效学特性 苹果酸舒尼替尼是一种抑制多种 RTK 的小分子，其中一些与肿瘤生长、病理性血管生成和癌症转移进展有关。舒尼替尼对多种激酶（>80 种激酶）的抑制活性进行了评估，并被确定为血小板衍生生长因子受体（PDGFRα 和 PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3）、干细胞因子受体 (KIT)、Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)、集落刺激因子受体 1 型 (CSF-1R) 和神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体 (RET) 的抑制剂。生化和细胞试验已证实舒尼替尼可抑制这些 RTK 的活性，细胞增殖试验已证实舒尼替尼可抑制其功能。生化和细胞试验表明，其初级代谢产物的效力与舒尼替尼相似。
基质骨髓成纤维细胞和间充质干细胞支持急性髓样白血病细胞，并促进耐药性
图2人骨髓（BM）中不同间充质干细胞（MSC）种群的空间分布和身份。人类BM包含许多不同的MSC种群，这些群体显示了细胞表面标记的亚集特异性组合的表达。这些差异反映在其BM内的时空组织中。造成支持的MSC主要定位于正弦/血管壁ne中，调节造血干细胞（HSC）/造血的干细胞和祖细胞和祖细胞（HSPC）的quiescct和差异。在人类BM中已经确定了许多其他人群；但是，它们在造血微环境中的特定功能尚不清楚。在此图中，我们基于最常见的细胞表面标记突出显示MSC种群。CD，分化簇； CXCL12，C - X - C型趋化因子配体12; gd2，dialoganglioside gd2; HS（P）C，造血茎（和祖细胞）细胞； LEPR，瘦素受体； PDGFRα，血小板衍生的生长因子受体α； PDGFRβ，血小板衍生的生长因子受体β。使用biorender.com
过去 5 年批准的肉瘤新药
在过去的几年中，针对 KIT 突变或 PDGFR 突变的胃肠道间质瘤 (GIST) 的原发性和继发性驱动突变的治疗取得了一些进展。GIST 中的主要驱动突变包括 KIT (75%–80%) 和血小板衍生的生长因子受体 α (PDGFRA；8%–10%)，一小部分 KIT 和 PDGFRA 突变阴性 (10%–15%)，这些突变含有其他分子改变，例如琥珀酸脱氢酶 (SDH) 缺乏症 (大多数)、BRAF 和神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 突变。1根据先前的随机研究 2、3，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是三种获批用于不可切除/转移性 GIST 患者的一线、二线和三线治疗的药物（图 1）。最近，监管机构批准利普替尼用于治疗四线胃肠道间质瘤，批准阿伐替尼用于治疗 PDGFR 外显子 18（D842 V）突变的胃肠道间质瘤。伊马替尼耐药可分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药的主要原因是 D842 V PDGFRA 突变，这构成
CRISPR 介导的 EGFR 过表达消融与舒尼替尼联合可显著抑制肾细胞癌增殖
受体酪氨酸激酶，如 VEGFR、PDGFR 和 EGFR，在肾癌中起着重要作用。在本研究中，我们研究了 EGFR 敲除作为肾细胞癌 (RCC) 的治疗方法。我们发现，与其他常用细胞系（如 HEK293、A549、Hela 和 DLD1）相比，肾细胞癌细胞系 (RC21) 的 EGFR 表达更高。通过 CRISPR/Cas9 消融 EGFR 可显著抑制肿瘤细胞生长并激活 MAPK（pERK1/2）通路。VEGFR 和 PDGFR 抑制剂舒尼替尼可减弱 EGFR 缺失诱导的 MAPK（pERK1/2）和 pAKT 表达，并进一步抑制 EGFR -/- 细胞增殖。我们发现 EGFR 的缺失最终会导致对 SAHA 和顺铂的耐药性。此外，EGFR缺失可诱导G2/M期停滞，并导致肾细胞癌对TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）的抵抗力增强。因此，单独使用CRISPR/Cas9或与舒尼替尼联合消融过表达的EGFR可能是肾细胞癌的新治疗选择。
新型受体酪氨酸激酶途径抑制剂靶向放射性核素治疗胶质母细胞瘤
摘要：胶质母细胞瘤（GB）仍然是最致命的脑肿瘤，其特征是锻炼率高和耐药性。在GB中常见受体酪氨酸激酶的过表达和/或突变，随后导致许多下游途径激活对肿瘤进展和耐药性产生关键影响。因此，已经研究了受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKI），以改善GB的惨淡预后，以发展成一个个性化的靶向治疗策略，并具有更好的治疗结果。在诊所已批准了许多RTKI，几种放射性药物是（前）临床试验的一部分，是一种非侵入性方法，可以鉴定可以从RTKI中受益的患者。后者打开了pheranostic应用的范围。在这篇综述中，提出了RTKI的当前治疗，核成像和靶向放射性核素治疗的现状。焦点将基于七个酪氨酸激酶受体，基于它们在GB中的核心作用：EGFR，VEGFR，MET，PDGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和IGF1R。最后，通过分析TKI的结构和生理特征，并通过有希望的临床试验结果，根据它们成为新的治疗性GB放射性药物的潜力选择了四个小分子RTKI。