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悖论的BRAF抑制剂PLIXORAFENIB（PLX8394
• A selective, potent paradox-breaker BRAFi that targets mutated BRAF monomers and homodimers and BRAF-CRAF heterodimers without inducing RAF dimer formation • Demonstrated robust anti-tumor activity as a single agent against BRAF-altered tumors including CNS tumors, with durable long-term tolerability, no dose limiting toxicities, infrequent symptomatic G3 AEs, infrequent fever, and no skin toxicities observed with approved BRAFi in clinical settings • This work evaluates the combination of plixorafenib and MEKi in nonclinical models and explored the feasibility of the combination for clinical use Methods • High-throughput cell-based functional assay quantifies MAPK signaling pathway activation using fluorescent imaging coupled with image analysis of cells expressing the mutated protein together with a荧光标记为ERK2为信号途径报道器（Zimmerman，L。et al。SCI。 Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果SCI。Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果
二甲双胍和vemurufenib的协同作用（PLX4032 ...
与细胞的cAMP浓度成正比。在所有测定中使用 0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂），以防止cAMP产生的长矛信号减少。 在标准测定后，通过用5 mM二甲双胍和30 µM福务蛋白处理细胞来进行测定。 然后在615 nm处测量荧光强度，发现弹枪信号的减小如图9C所示。 在CAMP标准曲线中获得的615 nm处的LANCE信号计数将允许确定刺激细胞中产生的cAMP量[23]。 基于该测定法，已经发现在二甲双胍处理的细胞中降低了细胞内cAMP水平（表2），因此我们的结果证实，二甲双胍通过降低细胞内cAMP水平下调cAMP信号传导。0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂），以防止cAMP产生的长矛信号减少。在标准测定后，通过用5 mM二甲双胍和30 µM福务蛋白处理细胞来进行测定。然后在615 nm处测量荧光强度，发现弹枪信号的减小如图9C所示。在CAMP标准曲线中获得的615 nm处的LANCE信号计数将允许确定刺激细胞中产生的cAMP量[23]。基于该测定法，已经发现在二甲双胍处理的细胞中降低了细胞内cAMP水平（表2），因此我们的结果证实，二甲双胍通过降低细胞内cAMP水平下调cAMP信号传导。