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World File Search SystemPROTACs
用于评估和优化靶向嵌合体（Protacs）
摘要：靶向蛋白质降解的领域呈指数增长。然而，对提供机械见解的药代动力学/药效学模型的需求未满足，同时在药物发现环境中实际上也很有用。因此，我们已经开发了一个全面的建模框架，可以应用于常规项目的实验数据，到：（1）基于准确的降解指标评估Protac，（2）指导最关键参数的化合物优化，（3）将降解降解到下游药物效应。所提出的框架包含了许多第一个特征：（1）一种机械模型，可以在Protac浓度降解中效应钩子效应，（2）（2）量化靶占用作用在Protac动作机制中的作用和（3）靶向降解和靶标的proticat效应的效应的靶标在protak protica的作用机制中的作用和靶标的proticat效应的效应。为了说明适用性并建立信心，我们采用了这三种模型来分析来自不同项目和目标的各种化合物的示例性数据。提出的框架使研究人员可以量身定制其实验性工作，并更好地了解其结果，最终导致更成功的Protac发现。这里的重点在于体外药理学实验，但还讨论了体内研究的关键含义。
开发基于 paullon 的新型 PROTAC 作为抗癌剂
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种很有前途的治疗方式，在癌症治疗中引起了广泛关注。利用 PROTAC 技术，我们使用 Cereblon (CRBN) 和 Von Hippel – Lindau (VHL) E3 配体合成了新型结构修饰的基于 paullone 的 PROTAC。与标准阿霉素相比，PROTAC 23a 显著抑制了 MCF-7 乳腺癌细胞 (IC 50 = 0.10 µ M) 和 A549 肺癌细胞 (IC 50 = 0.12 µ M) 的生长。通过 MCF-7 细胞中的免疫印迹试验评估了这些新型 PROTAC 的降解效率。蛋白质印迹结果显示，PROTAC 23a 在浓度范围为 5.5 至 16 µ M 时降解细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (CDK1)，从而产生抗癌作用。分子对接用于确认活性 PROTAC 23a 对 CDK1 结合位点的亲和力。我们的研究结果表明了基于 paullone 的 PROTAC 作为 CDK1 降解剂的重要性，可能利用其来识别更有效的乳腺癌和肺癌临床治疗候选药物。
二氧化钒纳米梁中相和载体动力学的近场纳米影像
摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞在临床上产生了巨大影响，但是通过汽车的有效信号传导可能不利于治疗的安全性和功效。使用蛋白质降解来控制CAR信号传导可以在临床前模型中解决这些问题。现有的调节汽车稳定性策略依赖于小分子来诱导全身性降解。与小分子调节相反，遗传回路提供了一种更精确的方法来以自动细胞的方式控制汽车信号。在这里，我们描述了一种可编程的蛋白质降解工具，该工具采用了生物蛋白蛋白的框架，由构成型域的靶标识别域组成的异源蛋白，该蛋白与构建域的靶标识别结构域组成，该结构域募集了内源性泛素蛋白酶体系统。我们开发了利用紧凑的四重残留脱基龙的新型生物oprotacs，并使用纳米病毒或合成亮氨酸Zipper作为蛋白质粘合剂来证明胞质和膜蛋白靶标的降解。我们的生物蛋白酶表现出有效的汽车降解，并且可以抑制原代人T细胞中的CAR信号传导。我们通过构建遗传回路来降解酪氨酸激酶ZAP70来证明我们的生物oprot素的实用性，以响应特定膜结合的抗原的识别。该电路只能在特定细胞种群的情况下破坏CAR T细胞信号。这些结果表明，生物oprotacs是扩展CAR T Cell Engineering工具箱的强大工具。关键字：靶向蛋白质降解，CAR T细胞，哺乳动物合成生物学■简介
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
PROTAC 在靶标识别和验证中的应用
2001年Crews首次提出利用细胞内固有蛋白质降解机制（泛素-蛋白酶体系统）消除致病蛋白的概念，即蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）[1]。2017年以来PROTAC技术进入加速发展期[2]。根据PROTAC-DB [3] 的不完全统计，目前共有5388个PROTAC分子，其中26个PROTAC分子已进入临床试验，涉及实体瘤、血液系统癌症、自身免疫性疾病等适应症（图1）[4-6]。在过去的20年里，研究人员认识到PROTAC技术的巨大潜力，并明确了其局限性，例如溶解性和生物利用度差、对健康组织有潜在毒性（靶向和脱肿瘤毒性）[7,8]。因此，目前的前沿研究主要集中于解决PROTAC的缺点，并通过其他技术手段提高药物的可利用性，如纳米材料技术[9-11]和前体药物策略[12-14]。PROTAC技术对药物治疗产生了革命性的影响，为研究提供了新的工具
表观遗传疗法中的降解者：Protac和Beyond
1。中国郑州大学郑州大学与河畔癌症医院附属癌症医院的肿瘤学系。 2。 肿瘤学系，郑州大学和河南癌症医院，河南工程研究中心的胃肠道癌和Zhengzhou关键实验室的胃肠道癌精确治疗，中国Zhengzhou。 3。 中国教育部先进药物准备技术的主要实验室；食管癌预防与治疗的国家关键实验室；河南省的主要实验室药物质量和评估；药物发现与发展研究所；中国郑州郑州大学制药科学学院。 4。 XNA平台，中国郑州郑州大学制药科学学院。 5。 中医学院，香港大学，波克福拉姆，香港，中国。 6。 REGA医学研究所，医学化学研究所，Ku Leuven，Hestraat 49-Box 1041，3000 Belgium，Belgium。中国郑州大学郑州大学与河畔癌症医院附属癌症医院的肿瘤学系。2。肿瘤学系，郑州大学和河南癌症医院，河南工程研究中心的胃肠道癌和Zhengzhou关键实验室的胃肠道癌精确治疗，中国Zhengzhou。 3。 中国教育部先进药物准备技术的主要实验室；食管癌预防与治疗的国家关键实验室；河南省的主要实验室药物质量和评估；药物发现与发展研究所；中国郑州郑州大学制药科学学院。 4。 XNA平台，中国郑州郑州大学制药科学学院。 5。 中医学院，香港大学，波克福拉姆，香港，中国。 6。 REGA医学研究所，医学化学研究所，Ku Leuven，Hestraat 49-Box 1041，3000 Belgium，Belgium。肿瘤学系，郑州大学和河南癌症医院，河南工程研究中心的胃肠道癌和Zhengzhou关键实验室的胃肠道癌精确治疗，中国Zhengzhou。3。中国教育部先进药物准备技术的主要实验室；食管癌预防与治疗的国家关键实验室；河南省的主要实验室药物质量和评估；药物发现与发展研究所；中国郑州郑州大学制药科学学院。4。XNA平台，中国郑州郑州大学制药科学学院。5。中医学院，香港大学，波克福拉姆，香港，中国。6。REGA医学研究所，医学化学研究所，Ku Leuven，Hestraat 49-Box 1041，3000 Belgium，Belgium。REGA医学研究所，医学化学研究所，Ku Leuven，Hestraat 49-Box 1041，3000 Belgium，Belgium。
靶向 Clp 蛋白酶的 BacPROTAC：一种有前途的抗分枝杆菌药物研发策略
两千年来，结核病 (TB) 夺走的生命比世界上任何其他传染病都要多。2021 年，世界卫生组织 (WHO) 估计有 1060 万人被诊断出患有结核病，导致 140 万 HIV 阴性患者死亡。耐多药结核病 (MDR-TB)（定义为至少对利福平 (RIF) 和异烟肼 (INH) 具有耐药性）和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的出现是未来几年要克服的主要挑战。我们最近对该领域的投资和研究工作进行了广泛的分析，总体目标是到 2030 年实现消除结核病的既定里程碑。在过去几年中，在将多种有前景的化合物推进到临床开发阶段方面取得了显着进展，每种化合物都具有不同的作用机制。但值得注意的是，已经出现了对目前某些抗结核药物产生耐药性的分枝杆菌菌株。创新的蛋白水解靶标嵌合体 (PROTACs) 蛋白质降解方法的探索已成为发现新型抗菌药物的可行途径。虽然泛素系统是真核细胞独有的，但某些细菌使用类似的降解系统，该系统依赖于 ClpC:ClpP (ClpCP) 蛋白酶对磷酸化精氨酸残基 (pArg) 的识别，从而导致蛋白质降解。在这篇评论文章中，我们描述和分析了利用细菌蛋白水解机制 (BacPROTACs) 的 PROTACs 设计新型抗结核药物的进展。范围声明。由于耐药菌株的出现，开发用于治疗结核病的新型药物被认为迫切需要。在此背景下，引进能够减轻疾病并实现世界卫生组织所概述的目标的新技术势在必行。在创新策略中，降解对杆菌生存至关重要的蛋白质有望产生新药物，特别是那些对治疗潜伏（非复制性）结核分枝杆菌有效的药物。从这个角度来看，我们介绍了结核分枝杆菌治疗领域取得的进展和遇到的障碍
针对癌症的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的特异性递送及其在癌症免疫治疗中的应用
摘要：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 通过诱导肿瘤过表达致癌蛋白的降解而迅速成为一种潜在的癌症治疗策略。它们可以通过募集 E3 连接酶和利用泛素-蛋白酶体途径特异性地催化目标致癌蛋白的降解。由于其作用方式具有普遍性、不可逆性、可回收性、持久性并且适用于“不可用药”的蛋白质，PROTAC 正在逐渐取代传统小分子抑制剂的作用。此外，它们的应用领域正在扩展到癌症免疫治疗，因为各种类型的致癌蛋白都参与了免疫抑制肿瘤微环境。然而，较差的水溶性和低细胞通透性大大限制了药代动力学 (PK) 特性，这需要使用适当的递送系统进行癌症免疫治疗。本综述首先简要介绍PROTAC的一般特性、发展现状和药代动力学。然后介绍近年来各类PROTAC的被动或主动靶向递送系统的应用研究，并描述它们对PROTAC的药代动力学和肿瘤靶向性的影响。最后，总结了近年来用于癌症免疫治疗的PROTAC药物递送系统。采用合适的PROTAC递送系统有望加速PROTAC的临床转化，并提高其对癌症治疗的有效性。
针对雄激素受体的protac的情况
摘要：涉及蛋白水解靶向嵌合体（Protac）最近已成为药物发现景观中有希望的技术。对雄激素受体（AR）作为一种新的抗攻击性癌症策略的降解的极大兴趣导致了几篇论文，重点是针对AR的Protac。这项研究探讨了一些有机工具中一些在文献中经常报告的格式中AR降解数据中提取药物设计信息的潜力。在设置了具有一致的AR降解值的92个Protac的数据集后，我们采用了Bemis -Murcko方法进行分类。所产生的簇在结构 - 降级关系方面没有信息。随后，我们进行了降解悬崖分析，并确定了一些关键方面为活动提供积极贡献，以及将这种方法应用于Protacs时的一些方法学限制。还研究了接头结构降解关系。然后，我们构建并表征了三元络合物，以验证先前的结果。最后，我们实施了机器学习分类模型，并表明可以通过简单的与透气性相关的2D分子描述符预测基于VHL但基于CRBN的ProTAC的AR降解。
检查点纳米 - 普罗托克斯用于可激活的癌症照片...
©2022 Wiley -VCH GMBH。保留所有权利。这是以下文章的同行评审版本：检查点纳米 - 可激活的癌症光免疫疗法。高级材料，已在https://doi.org/10.1002/adma.202208553上以最终形式出版。本文可以根据Wiley使用自构货币版本的条款和条件来将其用于非商业目的。