PRT3789

发现PRT3789是临床试验中的第一类有效和选择性Smarca2降解器，用于治疗Smarca4突变患者CAN

（a）SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的核心催化亚基，它们通过重塑染色质在控制基因表达中起着重要作用。Smarca4在多种癌症中突变，而缺乏Smarca4的癌细胞可以高度依赖Smarca2的生存。因此，使用选择性smarca2降解器在Smarca4删除的癌症中靶向Smarca2会诱导合成的致死性，同时避免Smarca4野生型正常细胞。 （b）具有SMARCA4破坏突变或低表达的细胞系显示较高的SMARCA2基因依赖性评分，表明靶向Smarca2和Smarca4缺陷的合成致死关系； （c）不同类型癌症中SMARCA4突变的百分比。数据集来自混合研究（2021年8月从CBIOPORTAL提取的数据）； （d）除了破坏突变（“ Smarca4蛋白的丧失”）之外，一些肿瘤在其ATP结合位点或DNA结合位点附近表达Smarca4热点错义突变，从而可能改变Smarca4的生物学功能。正在研究表达这种突变的癌细胞的敏感性。