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阿扎胞苷和 MEK 抑制剂联合治疗 PTPN11 突变的幼年型粒单核细胞白血病的潜在临床应用
幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种罕见的儿童骨髓增生性肿瘤。JMML 的分子特征是 Ras/MAPK 通路过度活跃，最常见的原因是编码蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 的基因 PTPN11 发生突变。目前治疗 JMML 的策略包括使用低甲基化剂 5-阿扎胞苷 (5-Aza) 或 MEK 抑制剂曲美替尼和 PD0325901 (PD-901)，但这些药物均不能作为单一疗法治愈。利用 Shp2 E76K/ + 小鼠 JMML 模型，我们表明 5-Aza 和 PD-901 的组合可调节 JMML 患者中常见的几种血液学异常，部分原因是通过减少白血病造血干细胞和祖细胞 (HSC/Ps) 的负担。接受药物治疗的小鼠中 JMML 特征的减少与接受 5-Aza 和 PD-901 联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中 p-MEK 和 p-ERK 水平的降低有关。RNA 测序分析显示几种 RAS 和 MAPK 信号相关基因减少。此外，在接受两种药物联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中还观察到与炎症和髓系白血病相关的基因表达减少。最后，我们报告了两例接受 5-Aza、曲美替尼和化疗治疗的 JMML 和 PTPN11 突变患者，他们因联合治疗而出现临床反应。
达沙替尼对急性髓系白血病的疗效与 FLT3 /ITD、PTPN11 突变和独特的基因表达特征相关
1 以色列特拉维夫阿苏塔医疗中心血液肿瘤科；2 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所 G-INCPM；3 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所免疫学系；4 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所分子遗传学系；5 加拿大安大略省多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心；6 加拿大安大略省多伦多大学医学生物物理学系；7 加拿大安大略省多伦多大学医学系；8 加拿大安大略省多伦多大学健康网络医学肿瘤学和血液学分部；9 美国犹他州盐湖城犹他大学血液学和血液系统恶性肿瘤分部；10 美国犹他州盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所和 11 以色列海法 Rambam 医疗保健园区血液学分部