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2023; 19（11）：3544-3557。 doi：10.7150/ijbs.82566研究论文MDM2抑制是合成的致命性致死性，通过
由PTEN缺乏症驱动的结直肠癌（CRC）表现出很高的转移风险，肿瘤阶段的进步和抗化疗的耐药性，在尚未开发出有效的治疗。在这项研究中，我们在CRC中进行了合成致命药物筛查，发现缺陷PTEN缺乏CRC细胞非常容易受到MDM2抑制作用。MDM2抑制剂治疗或其沉默选择性地抑制了缺乏PTEN的CRC在体外和小鼠模型中的生长。从机械上讲，PTEN损失增加了主动AKT的水平，随后增加了MDM2磷酸化，从而限制了PTEN - / - CRC细胞中的p53功能。MDM2反过来抑制CRC中激活的p53，尤其是在PTEN - / - CRC细胞中。MDM2抑制剂的合成致死作用在很大程度上取决于p53，因为p53沉默的细胞或缺乏p53的细胞未能在PTEN缺乏细胞中表现出合成的致死性。我们进一步表明，MDM2抑制导致Bcl2-BAX比率的p53依赖性逆转，这有助于PTEN缺陷CRC中线粒体介导的凋亡细胞死亡。这项研究表明，MDM2的药理学靶向可能是PTEN缺陷CRC的潜在治疗策略。
多发性硬化症患者的脑源性神经营养因子的水平
摘要：在染色体10（PTEN）上删除的肿瘤抑制磷酸酶的丧失，对PI3K – AKT -MTOR途径负面调节，与晚期前列腺癌的进展和临床不良结局密切相关。因此，目前正在探索几种治疗方法来对抗PTEN降低的肿瘤。这些包括对PI3K – AKT -MTOR信号网络的经典抑制，以及恢复PTEN功能的新方法，或靶向PTEN调节染色体稳定性，DNA损伤修复和肿瘤微环境。靶向PTEN降低的前列腺癌仍然是临床挑战，但精密医学领域的新进展表明，PTEN损失为将前列腺癌患者分层用于治疗提供了有价值的生物标志物，这可能会改善整体结果。在这里，我们讨论了PTEN损失在前列腺癌管理中的临床意义，并回顾了针对PTEN降低前列腺癌的最新治疗进展。加深我们对PTEN损失如何促进前列腺癌的生长和治疗性耐药性的理解将为未来的临床研究和精确中等医学策略的设计提供信息，这些策略最终将改善患者护理。
高通量药物组合筛选可识别...
PTEN 状态与 BKM120 抗胶质瘤作用之间的关系。如图 S1B 所示，PTEN 缺失不会使 LN18 细胞对 BKM120 产生敏感性。此外，我们分析了 Wooster 细胞系数据集，该数据集包含用 19 种药物处理的 300 多个细胞系。同样，这些细胞系对 BEZ235 或另一种泛 PI3K 抑制剂 GSK1059615 敏感还是有抗性与 PTEN 表达水平无关（图 S1C）。我们还计算了 PTEN 蛋白表达（数据来自癌细胞系百科全书项目中的细胞系反相蛋白阵列）与 IC50（数据来自癌症药物敏感性基因组学项目）之间的 Spearman 相关性。我们发现低 PTEN 表达甚至会导致对 BKM120 治疗的抗性显著增加，而不是敏感性增加，
RNF138通过抑制IRF3激活来下调抗病毒先天免疫 对Monkeypox（MPOX）病毒抗原免疫的血清监管
摘要：一种病毒感染激活转录因子IRF3和NF-κB，它们协同诱导I型干扰素（IFNS）。在这里，我们将E3泛素连接酶RNF138鉴定为病毒触发的IRF3激活和IFN-β诱导的重要负调节剂。RNF138的过表达抑制了病毒诱导的IRF3激活和IFNB1基因的转录，而RNF138的敲除促进了病毒诱导的IRF3的激活和IFNB1基因的转录。我们进一步发现，RNF138促进了PTEN的泛素化，随后抑制了PTEN与IRF3的相互作用，这对于PTEN介导的IRF3的核易位至关重要，从而抑制IRF3进口到核中。我们的发现表明，RNF138通过抑制PTEN与IRF3的相互作用来负调节病毒触发的信号传导，这些数据为细胞抗病毒反应的分子机制提供了新的见解。
miR-1269b 驱动人类非转移性黑素细胞对顺铂产生耐药性...
背景：据报道，miRNA 通过各种机制在多种实体肿瘤中诱导一定的耐药性。我们的研究旨在调查 miRNA-1269b 是否参与非小细胞肺癌 (NSCLC) 的化学耐药性和进展。方法：进行 MTT 和菌落形成试验以确定细胞增殖，并通过流式细胞术用膜联蛋白 V/PI 分析细胞凋亡。进行荧光素酶报告基因检测以验证 miRNA 靶向序列。在小鼠肿瘤模型中体内评估了 miR-1269b 在顺铂耐药中的作用。结果：我们发现 miR-1269b 表达在顺铂耐药的 NSCLC 标本和 NSCLC 细胞系中上调，从而促进化学耐药性和致瘤性。 miR-1269b过表达增强耐药性并促进体外细胞增殖和体内肿瘤生长，体外细胞培养中A549细胞凋亡率降低。从机制上讲，我们确定PTEN是miR-1269b的直接靶点，并且NSCLC标本中的PTEN水平与miR-1269b呈负相关。进一步研究表明，miR-1269b靶向PTEN来调节PI3K / AKT信号通路。结论：总之，这些发现表明miR-1269b / PTEN / PI3K / AKT介导的网络可能促进NSCLC对顺铂的耐药性，并且miR-1269b可以成为NSCLC患者化学耐药的潜在治疗靶点。关键词：miR-1269b、NSCLC、顺铂耐药、PTEN、PI3K/AKT 信号传导
叙事综述了癌症中Akt-MTOR信号传导的新兴角色
有20个膜结合受体酪氨酸激酶（RTK）的亚家族，包括58个成员（1）。这些RTK是信号转导途径的重要调节因子，将细胞内和细胞外提示整合以控制细胞生长，分化，增殖，生存和代谢。RTK中的遗传和表观遗传学改变会导致激酶活性消失，从而导致多个下游信号传导途径发生变化（2）。 RTK介导的信号传导途径的改变是肿瘤发生和抗癌治疗失败的主要机制之一，靶向RTK信号是开发目标癌症治疗作为单一疗法或与其他治疗方式结合的主要策略（2,3）。 AKT（也称为蛋白激酶B） - 雷帕霉素（MTOR）的机理靶标是RTK信号传导最重要的下游效应器之一（4,5）。 对Akt-MTOR的放松管制可能是由许多因素引起的，包括但不限于RTK的突变和/或扩增，RTK配体的过表达，磷脂酰辛醇3-激酶（PI3K）亚基的突变和/或RAS和磷酸化酶和磷酸化酶的突变（PTEN）（PTEN）（PTEN）（PTEN）（PTEN）（PTEN）。 Akt-MTOR信号在大多数癌症中失调，被认为是一个重要而有吸引力的癌症治疗靶标。 在过去的几十年中，已经做出了广泛的努力，以开发针对Akt-MTOR信号传导的抑制剂，尤其是mTOR激酶抑制剂。 然而，尽管在临床前研究中非常有前途，但大多数临床试验的结果令人失望，这些抑制剂作为单药治疗的影响很差（8,9）。RTK中的遗传和表观遗传学改变会导致激酶活性消失，从而导致多个下游信号传导途径发生变化（2）。RTK介导的信号传导途径的改变是肿瘤发生和抗癌治疗失败的主要机制之一，靶向RTK信号是开发目标癌症治疗作为单一疗法或与其他治疗方式结合的主要策略（2,3）。AKT（也称为蛋白激酶B） - 雷帕霉素（MTOR）的机理靶标是RTK信号传导最重要的下游效应器之一（4,5）。对Akt-MTOR的放松管制可能是由许多因素引起的，包括但不限于RTK的突变和/或扩增，RTK配体的过表达，磷脂酰辛醇3-激酶（PI3K）亚基的突变和/或RAS和磷酸化酶和磷酸化酶的突变（PTEN）（PTEN）（PTEN）（PTEN）（PTEN）（PTEN）。Akt-MTOR信号在大多数癌症中失调，被认为是一个重要而有吸引力的癌症治疗靶标。在过去的几十年中，已经做出了广泛的努力，以开发针对Akt-MTOR信号传导的抑制剂，尤其是mTOR激酶抑制剂。然而，尽管在临床前研究中非常有前途，但大多数临床试验的结果令人失望，这些抑制剂作为单药治疗的影响很差（8,9）。要了解大多数癌症在临床条件下对Akt-MTOR靶向癌症治疗不敏感或不响应的潜在机制，迫切需要深入探索Akt-MTOR信号在自主癌细胞调节中的作用以及肿瘤环境。关于Akt-MTOR信号传导在调节癌症免疫（10-13）和DNA损伤反应（14-17）中的基本作用的最新发现（14-17）可能会揭示临床前研究和临床研究之间结果的明显差异。这些最近的发现还为我们提供了新的机会，可以合理地将Akt-MTOR抑制剂与其他癌症治疗方式，尤其是基于免疫检查点阻滞的免疫疗法相结合。本评论将重点讨论AKT-MTOR信号调节编程死亡配体（PD-L1）和DNA损伤响应
2024 年 5 月卫生技术简报
Capivasertib 联合醋酸阿比特龙目前正处于临床开发阶段，用于治疗转移性（已扩散至身体其他部位）且激素敏感的前列腺癌。这意味着，通过将睾酮水平保持在睾丸切除后预期的低水平，即可控制癌症。具体而言，Capivasertib 联合醋酸阿比特龙适用于磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 缺陷的患者，这意味着 PTEN 基因（一种肿瘤抑制基因）已被删除。PTEN 缺陷与晚期前列腺癌的发展和不良临床预后相关。晚期前列腺癌的症状包括尿频、排尿费力以及尿液或精液带血。转移性前列腺癌被认为是无法治愈的。因此，有必要为这类患者开发新的治疗方案。
2024; 15（4）：1115-1123。 doi：10.7150/jca.91892研究论文抑制恶性黑色素瘤，通过
背景：黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，其特征是死亡率高。生长分化因子15（GDF15）和PTEN/PI3K/AKT信号通路已被证明与肿瘤的调节有关。如果GDF15可以通过靶向PTEN/PI3K/AKT信号通路来调节黑色素瘤。方法：进行EDU染色，伤口愈合，Transwell分析和流式细胞仪，以测量细胞增殖，迁移，侵袭和凋亡。GEPIA和TCGA数据库被用于分析GDF15和预后之间的关系。结果：我们发现GDF15的高表达表明黑色素瘤患者的存活率较低，并且通过使用GEPIA和TCGA数据基础分析通过分析与晚期相关。敲低的GDF15极大地抑制了M14和M21细胞的迁移，侵袭和增殖能力，但促进了细胞凋亡。但是，GDF15对M14和M21细胞的影响通过PTEN/PI3K/AKT信号通路的激活剂740Y-P逆转。此外，740Y-P显着逆转了SH-GDF15对M14和M21细胞系中上皮 - 间质转变（EMT）相关蛋白的表达的影响。观察到GDF15在黑色素瘤中的显着较高表达。此外，在M14和M21细胞系中都观察到抑制PTEN/PI3K/AKT信号通路的抑制。SH-GDF15大大降低了M14和M21对化学疗法药物，多西他赛和阿霉素的耐药性。这项研究为黑色素瘤提供了一种新颖的预防和治疗策略。结论：GDF15通过靶向PTEN/PI3K/AKT信号通路，调节了M14和M21细胞系的细胞增殖，凋亡，迁移，入侵和EMT过程。
通过计算寻找针对 AKT1 的新型天然抑制剂...
也可与其他疗法联合用于治疗癌症。一项双盲 II 期研究显示，与安慰剂相比，ipatasertib 与阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用，在 PTEN 缺失的 mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中，放射学无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 有改善趋势 [7]。Ipatasertib 是 PI3K/AKT1/PTEN 变异肿瘤的良好抑制剂，然而，与 AKT1[4,5,8](1) 相比，AKT2 和 AKT3 的预后价值较差。因此，AKT1 抑制剂具有抗肿瘤治疗的潜力。本研究