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同级NSCLC
建议引用引用引文Negrao，Marcelo V； Araujo，Haniel A； Lamberti，朱塞佩；库珀（Alissa J）； Akhave，尼尔S；周，滕；卢克（Delasos），卢克（Luke）；希克斯（J Kevin）； Mihaela Aldea； Minuti，Gabriele；海因斯，雅各比； Aredo，Jacqueline V；丹尼斯，迈克尔·J； Turja的Chakrabarti；斯科特，苏珊C； Bironzo，Paolo； Scheffler，Matthias； Christopoulos，Petros； Stenzinger，阿尔布雷希特；瑞斯（Ries），乔纳森（Jonathan W）；金，所以Yeon； Goldberg，Sarah B； Li，Mingjia；王，气；清，Yun； ni，ying;做，Minh Truong；李，理查德；里奇蒂，生活； Aless，Joao Victor；王，王；尊敬，bley；洛伦扎·兰迪； Tseng，Shu-Chi； Nishino，Mizuki； Digumarthy，Subba R； Rinsurirangkakong，Waree； Rinksurongkaw，Vadeerat； Vaporciyan，Ara Ara； Blumenschein，George R；张，江；欧文，德怀特H； Blakely，Collin M；吉安尼斯山； Shu，Catherine A； Bestvina，Christine M；加拉西斯，玛丽娜·奇亚拉（Marina Chiara）； Marrone，克里斯汀·A；格雷，贾纳尔·E；帕特尔（Patel），桑迪普·普拉文（Sandip Pravin）；卡明斯，艾米·L； Wakelee，Heather A；狼，尤尔根； Scagliotti，Giorgio Vittorio；费德里科·卡普佐（Cappuzzo）； Barlesi，Fabrice；桶，松鼠D； Drussky，Leylah；吉本斯，唐·L； Mericbernsam，Funda； Lee，J Jack； Heymach，John V；洪，大卫S；抢劫，丽贝卡（Rebecca）； Awad，Mark M；以及Skoulis，Ferdinandos，“高级NSCLC中的合作和KRASG12C抑制剂疗效”（2023年）。教职员工和学生出版物。1423。https：// distalCommons
用KRASG12D或KRASG12V突变的AMHR2-CRE小鼠中妇科肿瘤发展的差异
不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管，子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12D/ +（G12D小鼠）的小鼠具有异常的卵泡结构，并在18周内开发了低级浆液卵巢癌，其渗透率为100％。相比之下，具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12V/ +（G12V小鼠）的小鼠具有正常的卵泡结构，其中约90％的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里，我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂（KRAS G12C I）与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌（CRC）模型中，BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强，并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强，更扩展的抑制作用有关。重要的是，BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现，并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略，以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
增加的基线RASGRP1信号增强了天然造血期间的干细胞适应性
RAS基因中的致癌突变，例如KRAS G12D或NRAS G12D，在活性状态下捕获RAS，并通过MX1CRE在骨髓中诱导时引起骨髓增生性疾病和T细胞白血病（T-ALL）。RAS交换因子RASGRP1在T-ALL患者中经常过表达。在T-ALL细胞系中，RASGRP1的过表达增加了通过RASGTP/ RASGDP循环的磁通量。在这里，我们在小儿T-ALL中扩展了RASGRP1的表达调查，并生成了跨到MX1CRE的Rolorig小鼠模型，以确定原代造血细胞中诱导的RASGRP1过表达的后果。rasGRP1过表达的GFP阳性细胞胜过野生型细胞，并随着时间的流逝而主导了外周血室。RASGRP1的过表达赋予功能收益的菌落形成特性，属于含有有限生长因子的培养基中的骨髓祖细胞。RASGRP1的过表达增强了骨髓中的基线MTOR-S6信号传导，但不能增强体外细胞因子诱导的信号。与这些机械性发现一致，HRASGRP1-IRES-EGFP增强了茎和祖细胞的适应性，但仅在天然造血的背景下。RASGRP1的过表达与KRAS G12D或NRAS G12D不同，并不会自行引起急性白血病，而白血病病毒插入频率预测RASGRP1过表达可以有效地与许多其他基因的病变一起引起急性T细胞白血病。
生物标志物可预测 KRASG12C 抑制剂在肺癌治疗中的成功率
研究人员开发了一种特殊的测试方法，称为邻近连接试验，以测量 RAS 和 RAF 在癌细胞内相互作用的频率。他们的结果表明，RAS-RAF 相互作用较强的肿瘤也具有更高水平的活性 RAS 信号传导，这与对 KRASG12C 抑制剂的更好反应有关。
靶向降解 KRASG12V 可在体内引发有效且持久的肺腺癌消退
1 癌症分子机制项目，癌症研究中心 (CIC)，CSIC-萨拉曼卡大学，萨拉曼卡，西班牙 2 生物医学研究所 (IRB 巴塞罗那)，巴塞罗那科学技术研究所 (BIST)，西班牙巴塞罗那 3 癌症转化和临床研究项目，CSIC-大学癌症研究中心 (CIC)萨拉曼卡，萨拉曼卡，西班牙 4 纳瓦拉大学，应用医学研究中心，实体瘤项目，潘普洛纳，西班牙 5 肿瘤与发育生物学实验室 (LBTD)，GIGA-Cancer，列日大学，列日，比利时 6 动物实验服务，萨拉曼卡大学，萨拉曼卡，西班牙 7 分子生物技术和健康科学系，大学分子生物技术中心都灵，都灵，意大利 8 采购计划，加泰罗尼亚肿瘤研究所 (ICO)，L'Hospitalet de Llobregat，巴塞罗那，西班牙 9 Departament de Química Inorgànica i Orgànica，Universitat de Barcelona，巴塞罗那，西班牙 # 共同第一作者 * 共同通讯作者：d.santamaria@usal.es & cristina.mayor-ruiz@irbbarcelona.org
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。
FMC-376 KRASG12C状态的双重抑制剂广泛...
KRAS是人类癌症中最常见的癌基因，大约25％的NSCLC发生了激活突变。，KRAS G12C大约在腺癌的14％和0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的耐药性很常见。
临床双KRASG12C抑制剂FMC-376 ...
KRAS G12C突变发生在大约14％的腺癌中，在0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的抗性很常见。
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肺癌临床前模型中肿瘤的生长 宿主细胞丝氨酸蛋白酶抑制剂MM3122对SARS-COV-2的疗效用于治疗和预防COVID-19 设计多面体DNA纳米结构的简单工具 北颜色：北极的4种产生色素细菌的隔离和表征 相同任务的多个大脑激活模式 标题1将性视为... 中的生物变量 NIPBL+ 中的胃阶段基因表达 珊瑚准确解决具有长阅读测序的外染色体外DNA基因组结构 在鼠感染模型中发现具有功效的SARS-COV-2蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）抑制剂 标题：曲霉DSRNA病毒驱动真菌健身和... 通过深入的强化学习来鉴定SARS-COV-2 MPRO抑制剂，用于新的药物设计和计算化学方法
1。犹他州犹他州盐湖城肿瘤科学系。2。犹他州盐湖城犹他大学亨斯曼癌症研究所。3。德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心遗传学系，德克萨斯州休斯敦4。Deciphera Pharmaceuticals LLC，堪萨斯州劳伦斯市643 ST。5犹他州盐湖城病理学系。 6。 犹他州盐湖城医学肿瘤学部内科学系。 7。 犹他州盐湖城皮肤科系皮肤科系。 *通讯作者马丁·麦克马洪（Martin McMahon），博士 俄罗斯大学，犹他大学，2000年希望圈，HCI-RS-2725盐湖城，盐湖城，UT 84112（801）213 5790电子邮件：martin.mcmahon@hci.utah.utah.utah.utah.utah.uta.edu作者贡献：PCG，PCG，PCG，MM，MM，MM，MB，BDS和DLF设计了实验者； PCG和MM分析了数据； PCG执行了大多数实验。 KTO协助免疫印迹；太太进行了体外协同作用测定； SSB和MTS协助体内动物研究； ELS进行了组织病理学分析； PCG和MM写了手稿；所有作者均审查并编辑了手稿。 相互竞争的利益声明：此处描述的研究得到了犹他大学和Deciphera Pharmaceuticals，LLC的赞助研究协议的支持，并授予MM和CGK。 关键字：KRAS，ULK，LKB1，TP53，自噬，KRAS G12C的基因工程小鼠模型 - 驱动的肺癌5犹他州盐湖城病理学系。6。犹他州盐湖城医学肿瘤学部内科学系。7。犹他州盐湖城皮肤科系皮肤科系。*通讯作者马丁·麦克马洪（Martin McMahon），博士俄罗斯大学，犹他大学，2000年希望圈，HCI-RS-2725盐湖城，盐湖城，UT 84112（801）213 5790电子邮件：martin.mcmahon@hci.utah.utah.utah.utah.utah.uta.edu作者贡献：PCG，PCG，PCG，MM，MM，MM，MB，BDS和DLF设计了实验者； PCG和MM分析了数据； PCG执行了大多数实验。 KTO协助免疫印迹；太太进行了体外协同作用测定； SSB和MTS协助体内动物研究； ELS进行了组织病理学分析； PCG和MM写了手稿；所有作者均审查并编辑了手稿。相互竞争的利益声明：此处描述的研究得到了犹他大学和Deciphera Pharmaceuticals，LLC的赞助研究协议的支持，并授予MM和CGK。关键字：KRAS，ULK，LKB1，TP53，自噬，KRAS G12C的基因工程小鼠模型 - 驱动的肺癌