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SYK抑制剂减弱FcγRIIB
脾脏酪氨酸激酶（SYK）是一种重要的免疫信号传导枢纽，被活性狼疮中的几种信号激活，该信号可能受到SYK抑制剂的干扰，但仍未在与狼疮活性相关的先天免疫细胞中进行完全评估。因此，使用FC Gamma受体抑制剂（Fostamatinib; R788）使用FC Gamma受体偏见（FCγRIIB - / - ）小鼠和体外（巨噬细胞和中性粒细胞）在体内进行了测试。口服SYK抑制剂4周后，40周大的FCγRIIB - / - 小鼠（一种成熟的狼疮模型）表现出较不突出的狼疮参数（血清抗DSDNA，蛋白尿和肾小球肾炎），由全身性弹性弹药，由全身性弹药蛋白进行了血清弹药率（CITH3），肠道渗透性缺陷，如血清FITC右旋烷分析，血清脂多糖（LPS）和血清（1→3） - β-d-d-glucan（Bg），细胞外陷阱（ETS）和sple虫和免疫复数（sple和kidneys and splen and gyob coptim and groce and f uororsem g f coce）cock-d-d-glucan（bg）copects（bg）（bg）（bg）（bg）（bg）coctect and coppection（bg）。 fcγriib - / - 小鼠带安慰剂。由于血清中LPS和BG的自发升高，LPS Plus BG（LPS + BG）用于激活巨噬细胞和中性粒细胞。After LPS + BG stimulation, Fc γ RIIb − / − macrophages and neutrophils demonstrated predominant abundance of phosphorylated Syk (Western blotting), and the pro-in fl ammatory responses (CD86 fl ow cytometry analysis, supernatant cytokines, ETs immuno fl uorescent, and fl ow cytometry-based apoptosis).通过RNA测序分析和蛋白质印迹，SYK-P38MAPK-依赖性途径被认为是在LPS + BG激活的FCγRIIB - / - / - - / - < / div>中下调了几种频流途径
拮抗性抗体 BI-1206 靶向 FcγRIIB 可提高以利妥昔单抗为基础的疗法治疗侵袭性套细胞淋巴瘤的疗效
摘要尽管 FDA 批准了多种靶向疗法和免疫疗法，但不可避免的复发仍然是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的主要治疗挑战。Fc γ 受体 (FcγR) 在调节抗体介导的免疫中起重要作用。FcγRIIB 是 FcγR 家族中独特的免疫检查点抑制成员，与免疫细胞脱敏和肿瘤细胞对抗 CD20 抗体利妥昔单抗和其他抗体介导的免疫疗法的耐药性有关；然而，人们对其在侵袭性 MCL 患者，尤其是具有多重耐药性的患者中的表达及其免疫调节功能知之甚少。在本研究中，我们发现 FcγRIIB 在 MCL 细胞系和原发性患者样本中普遍表达。与未接受伊布替尼/利妥昔单抗治疗、敏感或耐药的样本相比，CAR T 复发患者样本中的 FcγRIIB 表达显着更高（p < 0.0001）。利妥昔单抗诱导的 JeKo-1 细胞 CD20 内化可通过同时使用 BI-1206（一种针对 FcγRIIB 的重组人单克隆抗体）完全阻断。利妥昔单抗-伊布替尼、利妥昔单抗-维奈克拉和利妥昔单抗-CHOP 的联合治疗也诱导了 CD20 内化，而 BI-1206 再次有效阻断了这种内化。在 JeKo-1 细胞系衍生的异种移植模型中，BI-1206 显著增强了利妥昔单抗-伊布替尼 (p = 0.05) 和利妥昔单抗-维奈克拉 (p = 0.02) 的体内抗 MCL 功效，但没有增强利妥昔单抗-CHOP 组合。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，BI-1206 作为单一药物，在一种对伊布替尼和维奈克拉均有耐药性但对利妥昔单抗和来那度胺 (R 2 疗法的临床前模拟物) 组合敏感的侵袭性 PDX 模型中表现出高效力（p < 0.0001）。BI-1206 在对利妥昔单抗、伊布替尼和 CAR T 疗法具有三重耐药性的 PDX 模型中增强了利妥昔单抗单药疗法的疗效 (p = 0.030)。此外，BI-1206 显着增强了利妥昔单抗-维奈克拉组合的疗效 (p < 0.05)，这导致 25% 的小鼠的肿瘤长期缓解。总而言之，这些数据表明，针对这种新的免疫检查点阻断可增强利妥昔单抗方案在具有多重耐药性的侵袭性 MCL 模型中的治疗活性。关键词：FcγRIIB、BI-1206、CAR-T、治疗耐药性、套细胞淋巴瘤、联合治疗
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• 政府机构 – 纽约格林银行 • 准公共机构 – 康涅狄格州格林银行、RIIB、夏威夷 GIA、加州 CLEEN 中心 • 非营利机构 – 蒙哥马利县格林银行（密歇根储蓄银行与 GB 类似）
探索尖峰蛋白免疫球蛋白G4抗体与癌症进展之间的可能联系
用信使RNA（mRNA）疫苗反复接种引起免疫球蛋白G4（IgG4）抗体的产生。这种特异性和非特异性IgG4抗体浓度的浓度会增加，从而通过阻止效应免疫细胞的激活来增长某些类型的癌症。这项工作提出了这样的假说，即通过以下机制可以通过增加非特异性IgG4抗体浓度来间接促进癌症的生长：1）IgG4抗体可以与抗肿瘤IgG1抗体结合并阻止其与受体相互作用上的抗体相互作用，从而与效应细胞相互作用，从而与癌细胞的相互作用相互作用，从而阻止其与Crym cym cym cym cym cym cy的相互作用，从而限制癌细胞的dectaliz cy cy 4抗体。 IIB（FcγRIIB）抑制受体，因此可以降低先天免疫细胞的效应子功能，3）通过诱导可以促进癌症发展的微环境的产生，可以通过诱导IgG4来靶向特定表位。本文回顾了支持文献，并提出了几种实验方案，以在反复接种mRNA疫苗的情况下评估该假设。此外，这项工作提出了一些管理方案，旨在减少遇到高浓度IgG4抗体时介导癌症发展的不利分子后果。
抗肿瘤治疗性抗体研发中如何选择IgG亚类
人免疫球蛋白（IgG）的完整抗体由抗原结合片段（Fab）和与Fcγ受体结合的可结晶片段（Fc）组成。人IgG的四个亚类（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）的恒定区不同，特别是在铰链和CH2结构域方面，IgG1具有最高的FcγR结合亲和力，其次是IgG3、IgG2和IgG4。因此，不同的亚类具有不同的效应功能，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。Fcγ受体包括六种亚型（FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIC、FcγRIIIA、FcγRIIIB），它们的细胞分布、与Fc的结合亲和力以及由此产生的生物活性不同。因此，在开发抗肿瘤治疗性抗体（包括单靶抗体、双特异性抗体 (BsAbs) 和抗体-药物偶联物 (ADC)）时，必须考虑许多因素，例如靶标生物学、靶标的细胞分布、特定肿瘤类型的环境以及拟议的作用机制 (MOA)。本综述概述了在开发抗肿瘤治疗性抗体时选择 IgG 亚类所需的基本策略。
定量机械模型揭示了胎盘IgG转移的关键决定因素，并告知产前免疫策略
移植抗体转移对于塑造新生儿免疫至关重要。最近，已经采用产前母体免疫来增加病原体特异性免疫球蛋白G（IgG）转移到胎儿。多个因素与抗体转移有关，但是这些关键调节剂如何共同起作用以引起选择性转移，这与母亲的工程疫苗有关，以使母亲最佳免疫新生儿。在这里，我们提出了第一个定量机械模型，以发现胎盘抗体转移的决定因素并为个性化的免疫方法提供信息。我们确定了由内皮细胞表达的plapentalfcγRIIB是受体介导的转移的限制因素，在促进亚类IgG1，IgG3和IgG4的优先运输方面起着关键作用，但不是IgG2。综合计算建模和体外实验表明，合成性胞素细胞和内皮细胞中的IgG亚类丰度，FC受体（FCR）结合亲和力以及FCR丰度有助于导致囊间竞争以及潜在的和潜在的体内和内部抗体抗体抗体转移的转移。，我们通过使用破伤风，白喉和细胞细胞百日咳（TDAP）疫苗将母体疫苗接种的计算模型与该pla-Cental转移模型相结合，开发了一种硅产前疫苗测试床。模型仿真揭示了精密产前免疫机会，这些机会可以解释患者预期的妊娠长度，胎盘尺寸和FCR的预测，并通过调节疫苗时间，剂量和佐剂来解释。这种计算方法提出了有关人类母体抗体转移和潜在途径的动力学的新观点，以优化促进新生儿免疫力的产前疫苗接种。
基于工程病毒的花生过敏疫苗...
背景：花生过敏是一种严重且发病率越来越高的疾病，给患者和整个社会带来了沉重的医疗、社会心理和经济负担。目前尚无一种安全有效的治疗方法。目的：我们试图开发一种基于病毒样颗粒 (VLP) 与单一花生过敏原结合的免疫原性、保护性和非反应性花生过敏候选疫苗。方法：为了生成候选疫苗，将烤花生提取物 (Ara R) 或单一过敏原 Ara h 1 或 Ara h 2 与免疫优化的黄瓜花叶病毒衍生的 VLP (CuMVtt) 结合。BALB/c 小鼠腹膜内注射吸收到明矾中的花生提取物致敏。免疫疗法包括单次皮下注射与 Ara R、Ara h 1 或 Ara h 2 结合的 CuMVtt。结果：疫苗 CuMVtt-Ara R、CuMVtt-Ara h 1 和 CuMVtt-Ara h 2 保护花生致敏小鼠在静脉注射全花生提取物后免于过敏反应。疫苗不会引起致敏小鼠的过敏反应。CuMVtt-Ara h 1 能够诱导特异性 IgG 抗体，减轻皮肤点刺试验后的局部反应，并减少口服花生后嗜酸性粒细胞和肥大细胞对胃肠道的浸润。CuMVtt-Ara h 1 保护小鼠免受全提取物攻击的能力是由 IgG 介导的，如通过被动 IgG 转移所示。 Fc g RIIb 是保护所必需的，这表明具有单一过敏原的免疫复合物能够阻断对由复杂过敏原混合物组成的整个提取物的过敏反应。结论：我们的数据表明，使用 CuMVtt 上显示的单一花生过敏原进行疫苗接种可能是一种具有良好安全性的新型花生过敏疗法。（J Allergy Clin Immunol 2019；nnn：nnn - nnn。）