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跨肿瘤类型的ROR1蛋白表达的异质概况
1美国德克萨斯州安德森癌症中心的转化分子病理学系，美国德克萨斯州77030，美国； enbarrientos@mdanderson.org（e.b.t.）; rnlazcano@mdanderson.org（r.l.）2美国德克萨斯州安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦市的安德森癌症中心研究癌症系； kwevans@mdanderson.org（K.E。）; yqrizvi@mdanderson.org（y.r。）; aakcakanat@mdanderson.org（a.a.）; fmeric@mdanderson.org（f.m.-b。）3 Boehringer Ingelheim RCV，奥地利维也纳1121； francesca.trapani@boehringer-igheim.com（f.t。）4 Boehringer Ingelheim，德国Biberach 88400； eva_johanna.madlener@boehringer-Ingelheim.com 5 Nbe-therapeutics AG，瑞士巴塞尔4057； lorenz.waldmeier@boehringer-Ingelheim.com 6病理学系，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030； alazar@mdanderson.org *通信：graso@mdanderson.org†这些作者对这项工作也同样做出了贡献。4 Boehringer Ingelheim，德国Biberach 88400； eva_johanna.madlener@boehringer-Ingelheim.com 5 Nbe-therapeutics AG，瑞士巴塞尔4057； lorenz.waldmeier@boehringer-Ingelheim.com 6病理学系，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030； alazar@mdanderson.org *通信：graso@mdanderson.org†这些作者对这项工作也同样做出了贡献。
2025; 15(4): 1238-1254. doi: 10.7150/thno.102531 研究论文 一种新型 ROR1 靶向抗体-PROTAC 偶联物促进 BRD4 降解，用于固体 t
原理：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能化合物，因其在靶向蛋白质降解 (TPD) 中的作用而受到广泛研究。降解已验证或不可成药的靶标的能力使 PROTAC 在癌症治疗中具有显着的效力。然而，PROTAC 的临床应用受到其体内效力差和药代动力学特性不利的限制。方法：在本研究中，通过将 BRD4 降解 PROTAC 与 ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）抗体结合，开发了一种新型降解剂-抗体偶联物 (DAC)。评估了 ROR1 DAC 的体外亲和力、内化功效、降解和细胞毒活性。在小鼠模型中评估了 ROR1 DAC 的药代动力学、抗肿瘤活性和急性毒性。通过RNA测序（RNA-seq）和免疫组织化学方法分析ROR1 DAC与抗鼠程序性细胞死亡蛋白1（αmPD1）mAb联合治疗的疗效。
针对 ROR1 的 IM-1021 的临床前评估...
受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 (ROR1) 是一种经过临床验证的抗体-药物偶联物 (ADC) 靶标，在正常组织中表达受限，在血液肿瘤和实体瘤中广泛表达（图 1B），但使用现有药物接头技术（如 val-cit-MMAE）的 ROR1 ADC 在实体瘤中表现出有限的临床活性。我们假设，将改进的拓扑异构酶 I (TOP1i) 接头有效载荷与快速内化的 ROR1 抗体配对的 ADC 将对实体瘤适应症和 B 细胞恶性肿瘤均有效。IM-1021 由靶向 ROR1 的人类 IgG1 抗体组成，通过可裂解接头与新型喜树碱衍生物 (HC74) 结合，药物与抗体的比例为 8（图 1A）。选择新型有效载荷和接头是因为它们的细胞效力和体外 ADME 特性，包括外排、渗透性和肝细胞清除率。
lyl119，一种临床前ROR1靶向的汽车T细胞产品，融合了四种新型重编程技术，旨在实现功能性细胞疗法
缩写：AUC，曲线下方的区域；汽车，嵌合抗原受体； CD，分化簇； DKO，双淘汰赛； EGFROPT，截短表皮生长因子受体的优化变体； e：t，效应器到目标； Foxp3，叉子盒蛋白P3; IFN-γ，干扰素伽玛； IL-2，白介素2; IL7R，白介素7受体； ko，淘汰； lag3，淋巴细胞激活基因3; NR4A3，核受体亚科4组成员3； NLR，Nutlight红色； MHC，主要的组织相容性复合物； NSCLC，非小细胞肺癌； NSG，点头SCID伽玛； ROR1，受体酪氨酸激酶样孤儿受体1； SD，标准偏差； SEM，平均值的标准误差； TCF7，转录因子7；带有IG和ITIM结构域的Tigit，T细胞免疫受体。
长的非编码RNA DLEU2和ROR1途径在乳腺癌中诱导上皮到间质转变和癌症干细胞
乳腺癌（BC）患者因延长时间而接受化学疗法的患者可能会因上皮到中层过渡（EMT）机制（EMT）机制和富集的癌症干细胞（CSC）而引起的转移和临床结局产生深远的影响。在淋巴细胞性白血病-2（LNCRNA DLEU2）和I型酪氨酸激酶样孤儿受体ROR1（ROR1）中表达高水平LNCRNA的BC细胞可能在激活EMT和CSC诱导的增强能力中起作用。在这里我们发现，与TCGA，PubMed Geo数据集和来自存档的乳腺癌肿瘤组织的样品相比，在肿瘤组织中特异性上调了lncRNA dleu2和ror1。化学疗法后，在BC肿瘤细胞中增强了LNCRNA dleu2和ROR1，并与CSC，EMT相关基因和BMI1的表达结合。机械上，ROR1和LNCRNA DLEU2过表达导致肿瘤细胞增殖增强，抑制凋亡，细胞周期失调，化学耐药性以及BC细胞侵入，迁移，发展球体的能力。这些发现意味着lncRNA dleu2和ror1在BC治疗衰竭中的作用在很大程度上归因于EMT，这与富集的CSC相关。总而言之，我们的发现表明LNCRNA DLEU2和基于ROR1的调节环控制EMT和CSC自我更新，这意味着针对这种调节途径可以改善患者对化学疗法和存活的反应。
Stro-003的临床前开发，ROR1靶向抗体 - 药物缀合物
稳定的β-葡萄糖醛酸酶可裂解的接头表现出肿瘤的特异性和鼓励的临床前耐受性。临床前数据显示，针对中性粒细胞减少症和肺耐受性问题的CATB接头有明显的改善，临床中的微管蛋白和TOPO-1抑制剂
CS5001，一种新型的ROR1靶向抗体偶联物（ADC），配备了可肿瘤可裂解的β-葡萄糖醛酸连接器和吡咯苯二氮卓类（PBROBENZODIAZEPINE（PBD）PRUGS
治疗TGI％Cr CS5001，1 mg/kg，单剂量109 2/8 CS5001，0.5 mg/kg，单剂量98 0/8 0/8 CS5001，0.25 mg/kg，单剂量（1/20 mtd）60 0/8 CS5001BMK1，2.5 mg，1/8 cs5001bmk1，2.5 mg，dosd（1/8） CS5001BMK1，2.5 mg/kg，QWX3 78 0/8
针对 ROR1 表达儿科临床前模型评估 ROR1 靶向抗体药物偶联物 (ADC) - 来自儿科临床前模型的报告
ALL-2 载体对照组 14.5 PD1 UC-961 12.4 0.9 P = 0.653 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 13.7 0.95 P = 1.000 PD1 VLS-101 5 mg/kg 16.1 1.12 P = 0.487 PD1 VLS-211 0.25 mg/kg 14.8 1.02 P = 0.645 PD1 VLS-211 0.5 mg/kg 12.7 0.88 P = 0.729 PD1 ALL-4 载体对照组 4.4 PD1 UC-961 4.1 0.9 P = 0.568 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 8.8 2 P = 0.079 PD2 VLS-101 5 毫克/千克 19.8 4.49 P = 0.061 PD2 VLS-211 0.25 毫克/千克 4.3 0.98 P = 0.659 PD1 VLS-211 0.5 毫克/千克 5 1.14 P = 0.198 PD1 ALL-7 载体对照 7.3 PD1 UC-961 7.3 1.01 P = 0.340 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 21 2.88 P = 0.002 SD VLS-101 5 毫克/千克 27 3.70 P < 0.001 PR VLS-211 0.25 毫克/千克 23.4 3.21 P = 0.008 PD2 VLS-211 0.5 毫克/千克 33 4.52 P = 0.003 PD2 ALL-25 载体对照组 5.9 PD1 UC-961 6.2 1.1 P = 0.701 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 10.2 1.74 P = 0.009 PD1 VLS-101 5 mg/kg 16.5 1.91 P < 0.001 PD1 VLS-211 0.25 mg/kg 16.5 2.81 P = 0.039 PD2 VLS-211 0.5 mg/kg 34.3 5.85 P = 0.003 PR ALL-57 载体对照组 19.7 PD1 UC-961 20.1 1.0 P =0.752 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 26.2 1.33 P < 0.001 CR VLS-101 5 毫克/千克 33.2 1.68 P = 0.003 CR VLS-211 0.25 毫克/千克 25.8 1.31 P < 0.001 PD1 VLS-211 0.5 毫克/千克 49 2.48 P = 0.003 MCR ALL-82 载体对照 16.4 PD1 UC-961 15.1 0.9 P = 0.334 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 13.7 0.84 P = 0.019 PD1 VLS-101 5 毫克/千克 14.2 0.87 P = 0.247 PD1 VLS-211 0.25 毫克/千克 22.8 1.39 P = 0.061 NE VLS-211 0.5 毫克/千克 32.9 2.01 P = 0.003 PD2 ALL-83 载体对照 19.0 PD1 UC-961 19.6 1.0 P = 0.468 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 29.5 1.55 P < 0.001 PD1 VLS-101 5 毫克/千克 39 2.05 P = 0.002 PD2 VLS-211 0.25 毫克/千克 62.4 3.28 P = 0.004 PR VLS-211 0.5 毫克/千克 89.5 4.71 P = 0.027 MCR
NR4A3 基因编辑和 c-Jun 过表达协同作用，限制 ROR1 CAR-T 细胞衰竭并增强其体内外功能活性
(A) 在 5 位独立供体中，与对照未编辑 ROR1 CAR T 细胞和模拟未转导 T 细胞相比，在生产第 7 天，NR4A1 KO、NR4A2 KO 和 NR4A3 KO CD3+ ROR1 CAR T 细胞中的 NR4A 蛋白表达明显降低。星号表示 KO 和未编辑对照之间存在显着差异。 (B) 用表达 ROR1 的 H1975-NucLightRed (NLR) 靶细胞进行顺序刺激。通过测量总 NLR 强度来量化 H1975-NLR 靶细胞的裂解。在每轮刺激后重新接种后，NLR 强度相对于起始强度进行标准化。对来自 5 位独立供体的 CAR T 细胞取平均值。星号表示与 NR4A3 KO 相比，第五次刺激的最后一个时间点存在显着差异。 (C) 在 H1975 顺序刺激试验期间，刺激 1 和刺激 4 时干扰素 γ、白细胞介素 2 和肿瘤坏死因子 α (IFN-γ、IL-2 和 TNF-α) 的分泌。空心形状表示对 5 个独立供体进行测试的每个供体的三重孔的平均值。 (D) H1975 异种移植肿瘤模型示意图。来自 2 个测试供体中的 1 个代表性供体的 CAR T 细胞的抗肿瘤功效和存活率（n=5 只小鼠/组）。在去除每组 >20% 的小鼠后，肿瘤体积曲线被截断。星号表示与 NR4A3 KO 相比有显着差异。误差线表示平均值±平均值的标准误差 (SEM)。** P <0.005；*** P <0.001； **** 非配对 t 检验 (A、B、C)、Tukey 单向方差分析 (D，左) 或对数秩 Manel-Cox 检验 (D，右) 的 P < 0.0001。