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合理设计 CRISPR-Cas9 核酸酶以减弱位置依赖性脱靶效应
摘要 化脓性链球菌的 RNA 引导 Cas9 核酸酶已成为一种重要的基因编辑工具。然而，其固有的脱靶活性是生物医学应用面临的主要挑战。与一些报道的专门针对单个结构域的工程策略不同，考虑到 Cas9 的特异性是由各个结构域协同决定的，我们合理地在酶的多个结构域中引入了多个氨基酸替换，以创建潜在的高保真度变体。我们还利用了我们之前推导的活化 Cas9 复合物结构的原子模型来指导新的修饰。这种方法已鉴定出具有增强的 DNA 切割特异性的 HSC1.2 Cas9 变体。虽然 HSC1.2 变体的特异性增强在体外切割试验中似乎与位置有关，但这种 Cas9 变体的脱靶 DNA 编辑频率远低于人类细胞中的野生型 Cas9。通过分子动力学模拟研究了导致观察到的位置依赖性效应的潜在机制。我们的发现为利用结构和动态信息开发具有高基因编辑特异性的 Cas9 样酶奠定了坚实的基础。
Kilkis, B.：100 的合理区域能源模型......
在向低温下 100% 可再生区域能源系统迈进时，区域能源的能量可能会降至低于泵送能量要求，从而消除了使用低能量可再生能源的好处。因为第一定律可能无法揭示这种可能性，所以开发了一个基于能量的区域能源系统整体模型。确定了四个层级，即可再生能源、能源转换和储存、主要区域网络和低能量区域。每个层级都与最佳工厂到区域距离挂钩，以实现最大的基于能量的性能，同时将二氧化碳排放责任降至最低。该模型进一步优化了热泵与 HVAC 设备过度调整的温度峰值，并确定了可再生能源的最佳组合。考虑了向区域输送和分配能量的三种替代方案，即：仅电力、电力和热能（有或没有温度峰值或设备过度调整）以及电力、热能和冷能。比较表明，选择主要取决于区域大小、区域与工厂之间的距离、气候条件、当地可再生能源的可用性、最佳供应温度以及建筑物的热条件。另一种算法根据设备尺寸过大和温度峰值来优化隔热厚度。关键词：能量、低能量区域能源系统、低能量建筑、
合理的催化剂结构设计促进可逆锂二氧化碳电池
图 1. Pt 电催化剂的设计和表征。（a）Pt 基 LCB 中 CO 2 转化过程示意图。（b）CO 2 、Li 和 Li 2 CO 3 在 Pt 表面不同取向上的吸附行为侧视图和（c）相应吸附能的比较。（d）Li 2 CO 3 在 Pt 表面不同取向上的分解能。（e）不同电极的 XRD 分析。（f）HTS 后电极的详细表面结构和 TEM 观察（比例尺 = 200 nm）。
双膦酸盐类脂质材料的合理设计，用于将 mRNA 递送至骨微环境
摘要：开发针对骨微环境的脂质纳米颗粒 (LNP) 配方对核酸治疗应用（包括骨再生、癌症和造血干细胞治疗）具有巨大潜力。然而，由于存在多种生物屏障，例如骨骼血流量低、血液-骨髓屏障以及药物与骨矿物质之间的亲和力低，导致骨微环境中的治疗剂量不利，因此向骨骼输送治疗药物仍然是一项重大挑战。在这里，我们构建了一系列对骨矿物质具有高亲和力的双膦酸盐 (BP) 脂质类材料，作为克服生物屏障的一种手段，将 mRNA 治疗药物有效地递送到体内骨微环境中。在体外筛选了配制成 LNP 的 BP 类脂质材料后，我们确定了一种领先的 BP-LNP 制剂 490BP-C14，与不含 BP 的 490-C14 LNP 相比，它在小鼠体内骨微环境中的 mRNA 表达和定位增强。此外，静脉注射后，BP-LNP 增强了 mRNA 的递送和治疗性骨形态发生蛋白 2 从骨微环境中的分泌。这些结果证明了 BP-LNP 递送到骨微环境的潜力，可能用于一系列 mRNA 治疗应用，包括再生医学、蛋白质替代和基因编辑疗法。
超越结构：使用理性力量模型评估论证写作
在教育研究和实践中使用的抽象当前方法评估书面论点的质量通常取决于结构分析。在此类评估中，由于存在论证，索赔，证据和反驳等论点的结构性要素而获得信用。在本文中，我们讨论了这种方法的局限性，包括缺乏评估论证元素质量的标准。然后，我们基于理性力量模型（RFM）提出了一个替代框架，该框架起源于北欧哲学家Næss的工作。使用论证论文的示例，我们通过关注论证元素的可接受性和相关性来证明RFM改善论证分析的潜力，这两个标准被广泛认为是论证强度的基本标志。我们概述了在教育环境中使用RFM的可能性和挑战，并通过提出未来研究的方向来得出结论。
益生菌和微生物组：机制，应变选择和理性配方设计的未来
本文重点介绍了微生物组在人类健康中的不断扩展的作用，这表明，由于测序和元基因组学的进步，科学理解的重大转移。曾经主要通过病原体的视角观察，现在将微生物组重新认识为人类生物学不可或缺的一部分，在消化，免疫功能和维生素产生中发挥关键作用。微生物革命将微生物群落改造为健康的重要因素。肠道菌群产生短链脂肪酸，支持肠道健康，免疫调节以及防止炎症性肠病，肥胖和糖尿病等疾病。营养不良或微生物失衡与这些疾病有关，为益生菌，益生元和粪便菌群跨种植园等疗法铺平了道路。本文探讨了个性化的微生物组靶向疗法和人工疗法，以在优化益生菌中的作用。此外，它讨论了肠道轴，其中微生物会影响情绪和认知。尽管面临监管挑战，但基于微生物组的疗法为个性化和高效的医疗保健解决方案提供了潜力。
下一代硼药物和理性的翻译研究推动了BNCT的复兴
摘要：BNCT是一种高线性 - 能量转移疗法，可促进肿瘤指导的辐射递送，同时通过硼化合物对肿瘤细胞的生物靶向，在很大程度上占相邻的正常组织。在正常细胞中有限积聚的硼的肿瘤特异性积累是成功递送的症结。鉴于这一点，开发了具有高选择性，易于递送和大型硼有效载荷的新型硼酸化合物，仍然是一个积极研究的领域。此外，人们对探索BNCT的免疫原性潜力越来越兴趣。在这篇综述中，我们讨论了BNCT，传统和下一代硼化合物的基本放射生物学和物理方面，以及探索BNCT临床适用性的翻译研究。此外，我们深入研究了新型硼剂时代BNCT的免疫调节潜力，并检查创新的途径，以利用BNCT的免疫原性，以改善困难差异恶性肿瘤的预后。
线粒体靶向基因传递前沿的合理设计：最新进展和未来展望
药物输送技术的进步使得各种货物（如小分子药物、核酸和蛋白质）能够被封装，并能够靶向特定的组织和细胞类型，以提高输送效率。1-4此外，近年来，这一策略得到了进一步发展，可以控制输送载体的细胞内运输行为，以靶向特定的细胞器。5-8适当的细胞器靶向性可以增强治疗效果，并最大限度地减少不利的副作用。线粒体是亚细胞器中很有希望的靶点，因为它们通过产生三磷酸腺苷（ATP）作为能量来源、控制活性氧（ROS）和钙离子水平以及调节细胞凋亡，在细胞代谢中发挥着重要作用。9、10线粒体的这些关键功能不仅由核 DNA 而且还由线粒体 DNA（mtDNA）中编码的重要蛋白质支持。 11、12 人类的线粒体 DNA 是多拷贝、环状和双链的，编码 37 个基因；22 种转移 RNA (tRNA)、13 种对氧化磷酸化诱导的 ATP 合成至关重要的蛋白质和 2 种核糖体 RNA (rRNA)。13、14 与核 DNA 不同，线粒体 DNA 不受组蛋白包装和保护，而是与解旋酶形成类核 15，并长期暴露于线粒体产生的 ROS，因此容易受到突变的影响，这种风险会随着时间的推移而增加
Microsoft Word - 双重抑制剂作为癌症多药耐药治疗的合理策略
背景：单一药物双重靶向治疗癌症是一种非常规的药物组合方法。开发双重靶向药物的理由是克服使用单个靶向药物时经常出现的疗效不完全和耐药性。因此，采用双重靶向策略有望获得更有利的癌症治疗结果。方法：我们回顾了文献，重点关注临床相关和/或新型双重抑制剂与调节癌细胞多药耐药表型（特别是 P-糖蛋白活性）之间的关联。我们对内容进行了平衡分析，以强调最重要的发现并优化本综述的结构。结果：本综述共纳入 224 篇论文。74 篇论文阐述了酪氨酸激酶抑制剂在抑制 P-糖蛋白和化学增敏方面的作用。 92 篇论文回顾了天然化合物在克服多药耐药性方面的贡献，而 50 篇论文描述了针对微管组装和/或拓扑异构酶的特定双重抑制剂。八篇论文深入介绍了一种新颖且较少探索的混合药物方法。还评估了它们对 P-糖蛋白和多药耐药性的影响。结论：这些发现使双靶向药物的合理抗癌策略成为焦点。大多数评估的合成和天然药物在化学增敏方面表现出巨大的潜力。需要朝这个方向进一步采取措施以优化抗癌治疗。