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改变的脂质稳态与SNX14缺乏症中的小脑神经变性有关
引言神经退行性疾病的特征是特定神经元类型的进行性丧失通常与有毒蛋白质聚集体的积累相关（1）。为了更好地理解疾病机制并找到治疗替代方案，该领域主要集中于蛋白质质量控制途径的研究，包括自噬（2，3）。相比之下，尽管它们与神经变性及其与细胞细胞器的功能和完整性相关的相关性，但对脂质稳态路径的关注很少（4-7）。影响脂质稳态调节剂的遗传疾病通常显示神经变性，特别影响小脑和脊髓（8、9）。小脑将运动功能与认知，情感和语言整合在一起，并且其功能障碍记录在各种神经疾病中（10-12）。在小脑疾病中，童年发作的脊椎动物共济失调最为严重。除了运动协调和平衡受损外，儿童的脊髓脑性共济失调通常还伴随着其他神经系统症状和全身症状，包括神经发育延迟和智力障碍（13、14）。将患者注册表组件与测序技术的进步相结合的最新努力揭示了由脂质稳态途径失效引起的一种新的儿童小脑神经退行性疾病（8，15）。
神经元中GBA的缺失，而不是小胶质细胞，导致Gaucher小鼠模型中的神经退行性
引言神经退行性疾病的特征是特定神经元类型的进行性丧失通常与有毒蛋白质聚集体的积累相关（1）。为了更好地理解疾病机制并找到治疗替代方案，该领域主要集中于蛋白质质量控制途径的研究，包括自噬（2，3）。相比之下，尽管它们与神经变性及其与细胞细胞器的功能和完整性相关的相关性，但对脂质稳态路径的关注很少（4-7）。影响脂质稳态调节剂的遗传疾病通常显示神经变性，特别影响小脑和脊髓（8、9）。小脑将运动功能与认知，情感和语言整合在一起，并且其功能障碍记录在各种神经疾病中（10-12）。在小脑疾病中，童年发作的脊椎动物共济失调最为严重。除了运动协调和平衡受损外，儿童的脊髓脑性共济失调通常还伴随着其他神经系统症状和全身症状，包括神经发育延迟和智力障碍（13、14）。将患者注册表组件与测序技术的进步相结合的最新努力揭示了由脂质稳态途径失效引起的一种新的儿童小脑神经退行性疾病（8，15）。
PDE抑制剂对特发性肺纤维化的观点抑制剂SNX-2112
SNX-2112，作为靶向热激蛋白90（HSP90）的有希望的抗癌铅化合物，缺乏Hsp90 N -SNX-2112的复杂晶体结构，阻碍了进一步的结构优化和对分子相互作用机制的理解。Herein, a high-resolution complex crystal structure of Hsp90 N -SNX-2112 was successfully determined by X-ray diffraction, resolution limit, 2.14 Å, PDB ID 6LTK, and their molecular interaction was analyzed in detail, which suggested that SNX-2112 was well accommodated in the ATP-binding pocket to disable molecular chaperone activity of Hsp90, therefore exhibiting favorable inhibiting通过抑制的细胞周期停滞，H1975的三种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（H1299的IC 50，0.50±0.01 µm，H1975的1.14±1.11 µm，H1975的2.36±0.82 µm）。SNX-2112在结合过程中表现出很高的效果和有益的热力学变化，其靶标Hsp90 n通过热偏移测定（TSA，1 TM和-9.51±1.00°C）和等温滴度热量（k d，k d calorimetry（k d d，d d，14.1010 nm）。基于复杂的晶体结构和分子相互作用分析，设计了32个新型SNX-2112衍生物，通过分子对接评估，与靶HSP90 n验证的25种新的结合力增加了结合力。结果将根据铅化合物SNX-2112为抗NSCLC新药物开发提供新的参考和指南。
o r i g i n a l e s a r c h r c h抗肿瘤抑制剂SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤作用可通过低强度
目的：新型HSP90抑制剂SNX-2112显示出广泛的抗肿瘤活性。然而，仍然有必要优化应用于肿瘤上的SNX-2112的治疗剂量，以最少的剂量获得有效的治疗以降低毒性。我们研究了低强度美国在促进低剂量SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤效应中的作用。方法：使用CCK-8测定法或用钙软糖AM/PI染色测量细胞活力。使用高性能液相色谱检测细胞中SNX-2112的相对累积水平。使用荧光显微镜和流式细胞仪分析ROS的产生。细胞凋亡。使用蛋白质印迹分析检测到与ERS相关的凋亡信号通路的蛋白质表达水平。在小鼠异种移植模型中还研究了SNX-2112的功效和生物安全。结果：低强度US与SNX-2112结合表现出显着的抗肿瘤作用，即使细胞低剂量，ROS的产生和凋亡增强，细胞也增加了SNX-2112的吸收。组合方案还抑制了Hsp90的蛋白质表达，并通过增强PERK，CHOP和BAX蛋白水平来通过内质网应激（ER）触发凋亡，同时下调Bcl-2水平。此外，N-乙酰L-半胱氨酸（NAC）ROS清除剂能够逆转这些结果。结论：低强度US增强了SNX-2112的抗肿瘤作用。低强度US与SNX-2112相结合，显着抑制了肿瘤的生长，小鼠的长期存活，减少增殖并促进凋亡，而在小鼠异种移植模型中使用舌型鳞状细胞癌中的小鼠异种移植模型中的主要器官中没有明显的损伤或异常ITIE。最可能的机制是，美国的超声促进了更多的SNX-2112向细胞递送并增强了ROS的产生，从而触发了与ERS相关的凋亡信号通路。因此，低强度US可能会提高常规CHE Maperation的效率，并降低所需的SNX-2112剂量及其副作用。关键字：低强度超声，SNX-2112，舌鳞状细胞癌，活性氧，内质网应激，凋亡