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使用多激酶抑制剂 TG02 靶向非典型畸胎瘤样横纹肌瘤中的细胞周期蛋白依赖性激酶
目的非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT) 是一种侵袭性儿童脑肿瘤，目前尚无标准治疗方法，估计患者中位生存期为 12 至 18 个月。先前的基因分析表明，细胞周期蛋白 D1 和 zeste 同源物增强子 2 (EZH2)（一种与许多癌症有关的组蛋白甲基转移酶）是 ATRT 致瘤性的关键驱动因素。由于 EZH2 和细胞周期蛋白 D1 的作用由多种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 促进，作者试图研究使用多 CDK 抑制剂 TG02 靶向 ATRT 中的 CDK 的潜在治疗效果。方法选择人类 ATRT 细胞系 BT12、BT37、CHLA05 和 CHLA06 进行研究。分别通过 Cell Counting Kit-8 测定、细胞计数、克隆形成测定和流式细胞术评估 TG02 对细胞活力、增殖、克隆形成和凋亡的影响。使用类似的方法确定 TG02 与放射治疗 (RT) 或顺铂联合治疗的效果。使用 CompuSyn 软件计算 TG02-顺铂联合治疗的协同指数。结果观察到 TG02 通过限制细胞增殖和克隆形成以及诱导细胞凋亡来显著抑制 ATRT 细胞体外生长。 TG02 以剂量依赖性方式抑制 ATRT 细胞增殖并降低细胞活力，半最大有效浓度 (EC 50 ) 值为纳摩尔 (BT12, 207.0 nM；BT37, 127.8 nM；CHLA05, 29.7 nM；CHLA06, 18.7 nM)。TG02 (150 nM) 在治疗后 72 小时显著增加了 ATRT 细胞凋亡的比例 (TG02 8.50% vs 对照组 1.52% BT12 细胞凋亡，p < 0.0001；TG02 70.07% vs 对照组 15.36%，p < 0.0001)。联合治疗研究表明，TG02 在 ATRT 细胞中是一种有效的放射增敏剂（BT12 存活率，RT 51.2% vs RT + TG02 21.7%）。最后，CompuSyn 分析表明，TG02 在几乎所有治疗剂量下都与顺铂协同作用于 ATRT 细胞。这些发现在涵盖 ATRT 所有三个分子亚群的细胞系中是一致的。结论本研究结果证实，TG02 是一种有效的体外 ATRT 治疗剂。鉴于缺乏针对 ATRT 的标准疗法，这些发现有助于满足尚未满足的需求，并支持进一步研究 TG02 作为这种致命疾病患者的潜在治疗选择。
解释和整合基因组检验会导致临床癌症护理：概述和实际指导
脑膜瘤的护理标准包括手术切除和放射疗法，而药物疗法几乎在该疾病中没有作用。我们从手术去除脑膜瘤中产生了原发性培养物，以探索脑膜瘤细胞培养物中新型细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂TG02的活性。肿瘤和细胞培养物是通过突变的填充和DNA甲基化促进的特性。DNA甲基化数据用于将每个样品分配为六个先前确定的脑膜瘤甲基化类别中的一个：良性（BEN）-1、2、3，中间（INT）-a，B和恶性（MAL）。分配给甲基化类BEN-2的四个肿瘤在培养物中显示出相同的类别，而五个非BEN-2肿瘤的培养物在四名患者中显示出更恶性的类别。细胞培养物在纳摩尔范围内均匀地固定到TG02。将细胞培养物分配给更恶性甲基化类别似乎与TG02敏感性相关，而不是分配给原发性肿瘤等级的更高WHO。 脑膜瘤的原代细胞培养物促进了新型药物抗脑膜瘤活性的研究。 TG02，一种口服可用的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，需要进一步探索。 ©2020作者。 由Elsevier Inc.代表Neoplasia Press，Inc。出版。 这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。将细胞培养物分配给更恶性甲基化类别似乎与TG02敏感性相关，而不是分配给原发性肿瘤等级的更高WHO。脑膜瘤的原代细胞培养物促进了新型药物抗脑膜瘤活性的研究。TG02，一种口服可用的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，需要进一步探索。©2020作者。由Elsevier Inc.代表Neoplasia Press，Inc。出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
1 人类脑膜瘤细胞对细胞周期蛋白的敏感性......
最初发表于：von Achenbach, Caroline；Le Rhun, Emilie；Sahm, Felix；Wang, Sophie S；Sievers, Philipp；Neidert, Marian C；Rushing, Elisabeth J；Lawhon, Tracy；Schneider, Hannah；von Deimling, Andreas；Weller, Michael (2020)。人类脑膜瘤细胞对细胞周期依赖性激酶抑制剂 TG02 的敏感性。转化肿瘤学，13(12):100852。DOI：https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100852