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长的非编码RNA THBS1-AS1通过调节TGFBR1
心脏纤维化与心血管疾病的不良预后有关，导致心脏依从性降低，最终导致心力衰竭。最近的研究已经确定了长未编码RNA（LNCRNA）在心脏纤维化中的作用。然而，许多LNCRNA在心脏纤维化中的功能仍有待表征。通过在压力过载诱导的心脏纤维化的小鼠模型上进行全转录组测序和生物信息学分析，我们筛选了一个称为血小板素1反义1（THBS1-AS1）的关键LNCRNA，这与心脏纤维化呈正相关。体外功能研究表明，THBS1-AS1的沉默改善了TGF-β1对心脏成纤维细胞（CF）激活的影响，THBS1-AS1的过表达表现出相反的作用。一项机械研究表明，THBS1-AS1可以旋转miR-221/222来调节TGFBR1的表达。此外，在TGF-β1刺激下，miR-221/222或敲低TGFBR1的强制表达显着逆转了通过进一步CF激活引起的THBS1- AS1过表达。体内，活化CFS中THBS1-AS1的特异性敲低显着缓解了小鼠的横向主动脉收缩诱导的（TAC诱导的）心脏纤维化。最后，我们证明了人类THBS1-AS1也可以通过调节TGFBR1来影响CF的激活。总而言之，这项研究表明，LNCRNA THBS1-AS1是一种潜在的新型心脏纤维化调节剂，可以作为治疗心脏纤维化的靶标。
长的非编码RNA THBS1-AS1通过调节TGFBR1
引言心脏纤维化与心血管疾病的不良预后有关，是由急性或慢性刺激（例如心肌梗死和高血压）诱导的最重要的病理生理过程之一（1，2）。随着机械刺激，压力/体积超负荷，体液和其他病理因素，心脏成纤维细胞（CFS）增殖并转变为肌纤维细胞，导致细胞外基质（ECM）的分泌过多分泌，降低心脏合规性和心脏合规性和心脏稳定性和心脏重塑（最终）和最终的心脏失败（3）。当前，缺乏有效的CF激活和纤维化临床治疗方法。因此，发现心脏纤维化和阐明机制的关键分子对于心血管治疗具有很高的价值。新兴证据探索了长期的非编码RNA（LNCRNA）作为调节剂和各种心血管疾病的潜在治疗靶标（5-7）。lncRNA是一种非编码RNA类，长度超过200个核苷酸，可以通过蛋白质结合影响染色质结构和转录因子的功能（8）。lncRNA还通过其线性结构与microRNA（miRNA）或mRNA结合，影响mRNA翻译，剪接，降解和其他过程（9）。由于某些固有的困难，例如其保守主义，二级结构效应和细胞型特异性表达谱，只有少数具有与心脏纤维化相关的确定生物学功能的LNCRNA。但是，与心脏纤维化有关的关键LNCRNA仍有待确定。TGF-β信号通路通过调节细胞增殖分化和凋亡（10），在心脏纤维化中起着重要作用（10）。但是，TGF-β信号通路的广泛抑制剂，例如
CRISPR 介导的 TGFBR2 敲除使人类卵巢癌肿瘤浸润淋巴细胞对 TGF-β 信号产生抗性
摘要 背景 卵巢癌 (OvCa) 患者 T 细胞浸润升高与生存率提高之间的相关性表明内源性肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 具有一定程度的抗肿瘤活性，可用于 OvCa 免疫治疗。我们之前优化了一种体外 OvCa TIL 扩增用于过继细胞疗法的方案，该方案目前正在我们机构的临床试验中进行测试 (NCT03610490)。在此成功的基础上，我们开始对 OvCa TIL 进行基因改造，以克服肿瘤微环境中存在的关键免疫抑制因素。在这里，我们介绍了在患者来源的 OvCa TIL 中 CRISPR/Cas9 介导的 TGF-β 受体 2 (TGFBR2) 敲除的临床前优化。方法 从四名患者手术切除的肿瘤样本中生成 OvCa TIL，并进行 CRISPR/Cas9 介导的 TGFBR2 敲除，然后进行快速扩增方案。全面评估了 TGFBR2 定向 gRNA 的 TGFBR2 敲除效率和脱靶活性。此外，还测定了 TGFBR2 敲除对 TIL 扩增、功能和下游信号传导的影响。结果在四个独立的 OvCa TIL 样本中测试的 5 个 gRNA 实现了从 59±6% 到 100%±0% 的 TGFBR2 敲除效率。TGFBR2 敲除的 TIL 对免疫抑制 TGF-β 信号传导具有抗性，表现为缺乏 SMAD 磷酸化、缺乏对 TGF-β 刺激的整体转录变化、在有和没有 TGF-β 的情况下促炎细胞因子的分泌同样强烈、并且在存在 TGF-β 的情况下细胞毒性增强。CRISPR 修饰本身不会改变 OvCa TIL 的体外扩增效率、免疫表型或 TCR 克隆多样性。对于临床转化而言，重要的是，对 CRISPR 脱靶效应的全面分析表明，我们前两个靶向 TGFBR2 的 gRNA 没有脱靶活性的证据。结论 CRISPR/Cas9 介导的基因敲除在患者来源的 OvCa TIL 中是可行且有效的，可使用临床可扩展的方法。我们实现了高效且特异性的 TGFBR2 敲除，产生了一种扩增的 OvCa TIL 产品，该产品对免疫抑制剂具有抗性
通过将TGFB靶向免疫细胞
摘要肿瘤及其代谢和免疫微环境之间的交叉通信的阻塞被认为是治疗癌症的有前途解决方案。肿瘤已被确定为一种无法愈合的特殊类型的“伤口”。最近的研究表明，CD4 +助手T细胞中缺乏转化生长因子β（TGFB）信号通路会诱导肿瘤内血管组织的重塑，例如肿瘤过度生长引起的受损组织中的愈合“伤口”，从而阻止了肿瘤细胞接受所需的Micmroyemoroyemronecronectionrementrogements nimeroneynroctiond。TGFB阻滞，从而促进组织愈合受损，导致饥饿导致肿瘤细胞死亡，最终获得有效的抗癌免疫疗法免疫反应。在这里，我们对免疫系统和营养供应之间的TGFB介导的串扰发表评论，突出了针对环境免疫代谢相互作用的癌症免疫治疗策略。因此，针对TGFB的癌症环境免疫疗法可能成为癌症患者最有前途的治疗策略之一。
2021; 11（13）：6592-6606。 doi：10.7150/thno.59816研究论文，针对用于治疗MyOCD缺乏肺癌的多动性TGFBR2
1。MOE肿瘤分子生物学的关键实验室和广东高等教育研究所功能蛋白研究的关键实验室，生活与健康工程研究所，生活科学技术学院，吉南大学，吉南大学，广州510632，中国。2。宗山医院，临床科学研究所，上海大学上海医学院，冯格林路180号，上海，200032年，中国。3。国家主要实验室，生物有机和天然产品化学，分子综合卓越中心，上海，中国科学院有机化学研究所，中国科学院，中国科学院，200032年上海林格林路345号，中国科学院。4。肿瘤学系，第一家关联医院，吉南大学，广州510632，中国。 5。 中国北京北京大学生命科学学院的Tsinghua-te-peking生命科学中心膜生物学国家主要实验室。 6。 Max-Planck组织干细胞研究和再生医学中心，广州再生医学与健康广东实验室，中国广州。肿瘤学系，第一家关联医院，吉南大学，广州510632，中国。5。中国北京北京大学生命科学学院的Tsinghua-te-peking生命科学中心膜生物学国家主要实验室。6。Max-Planck组织干细胞研究和再生医学中心，广州再生医学与健康广东实验室，中国广州。