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试验观察：酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与免疫疗法的结合
摘要 过去几十年来，靶向治疗在临床中的应用包括但不限于抑制多种促肿瘤信号的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI 可分为 (i) 直接靶向癌细胞的药物、(ii) 使血管生成正常化或 (iii) 影响血液谱系细胞的药物。然而，基于此定义对 TKI 进行明确区分受到以下事实的限制：许多旨在抑制癌细胞的 TKI 也会对正在发现的免疫细胞产生影响。此外，最初设计用于靶向血液癌症的 TKI 对同一血液谱系的健康细胞表现出生物活性。TKI 已被描述为改善免疫识别和癌症免疫监视，为将 TKI 与免疫疗法相结合提供了科学基础。事实上，TKI 与免疫疗法的结合在临床前模型和临床试验中显示出协同作用，一些使血管生成正常化的 TKI 与免疫检查点阻断抗体的组合已被 FDA 批准用于癌症治疗。然而，需要改进对适当药物组合的识别以及最佳剂量和时间安排，以便在癌症治疗方面取得切实进展。本试验观察总结了将 TKI 与各种免疫治疗策略相结合治疗癌症患者的活跃临床试验。
在CML结合表观遗传药物的情况下，对TKI的治疗作用的综述
慢性髓样白血病是影响白细胞的骨髓的恶性肿瘤。有充分的证据表明，疾病进展，治疗反应以及CML患者的总体临床结果受到其他遗传和表观遗传异常的积累的影响，而不仅仅是BCR/ABL1癌蛋白。遗传和表观遗传因素影响了CML治疗策略的有效性。靶向的药物称为酪氨酸激酶抑制剂，在过去的20年中，CML患者的长期存活率显着提高。与早期的化学疗法治疗相比，这些药物彻底改变了CML治疗，并使大多数人的寿命更长。，尽管包括CML在内的许多癌症中，表观遗传抑制剂的活性受到了破坏，但是当与TKI结合使用时，它们可能会为治疗CML细胞提供潜在的治疗策略。正在研究酪氨酸激酶抑制剂及其抗性的表观遗传学，特别关注用于治疗CML的伊马替尼。此外，已经讨论了与TKIS结合使用表观遗传药物的使用。对TKIS的抵抗仍然是治愈疾病的问题，需要开发新疗法。这项研究的重点是参与CML发病机理和肿瘤细胞对TKI的表观遗传途径，这两者都有助于白血病克隆的突破和增殖。
1 线布加替尼治疗后 2 线 ALK TKI 治疗的真实结果 ...
• 间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有 NSCLC 病例的 5%。1,2 • ALK + NSCLC 的靶向治疗包括第一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 克唑替尼，以及包括布格替尼在内的下一代 ALK TKI。3 • 在 III 期 ALTA-1L 试验中，布格替尼作为 ALK + NSCLC 患者的一线 (1L) 治疗表现出优于克唑替尼的临床疗效。4 • 一项回顾性、非干预性跨国研究先前报告了 1L 布格替尼后的真实世界结果，结果显示，接受 1L 布格替尼治疗，随后接受 ALK TKI 治疗的患者获得了长期的临床益处。 5 • 本分析评估了其他亚组，包括在 ALTA-1L 试验中停用 1L 布格替尼后按对 1L 布格替尼的反应分层的亚组。
了解TKI诱导的肿瘤免疫微环境变化的动态以改善治疗效果
摘要 背景 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与肿瘤免疫微环境 (TME) 之间的动态相互作用在非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗轨迹中起着至关重要的作用。了解 TKI 的功能动力学和耐药机制对于推进 NSCLC 的治疗至关重要。方法 本研究评估了短期和长期 TKI 治疗对 NSCLC TME 的影响，特别是针对表皮生长因子受体 (EGFR) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变。我们分析了免疫细胞组成、细胞因子谱和参与免疫逃避的关键蛋白质（例如层粘连蛋白亚基 γ-2 (LAMC2)）的变化。我们还探讨了使用阿司匹林作为辅助疗法来调节 TME 和抵消 TKI 耐药性。结果 短期 TKI 治疗增强了 T 细胞介导的肿瘤清除率，减少了免疫抑制性 M2 巨噬细胞浸润，并下调了 LAMC2 表达。相反，长期 TKI 治疗会形成免疫抑制性 TME，导致耐药性并促进免疫逃逸。在各种致癌突变之间观察到不同的反应，与 EGFR 靶向疗法相比，ALK 靶向疗法可引发更强的抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，我们发现阿司匹林有可能通过调节 TME 和增强 T 细胞介导的肿瘤清除来克服 TKI 耐药性。结论这些发现为 TKI 诱导的 TME 变化的动态提供了新的见解，提高了我们对 NSCLC 挑战的理解。该研究强调了 TME 在 TKI 耐药性中的关键作用，并表明像阿司匹林这样的辅助疗法可能提供增强 TKI 疗效和克服耐药性的新策略。
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合放射疗法对肾细胞癌脑转移的治疗效果
根据 2020 年估计的新增癌症病例，肾癌是第八大癌症类型 ( 1 , 2 )。男性确诊人数 (44,120 人) 是女性 (29,700 人) 的两倍 ( 2 )。肾细胞癌 (RCC) 是主要类型，占肾癌的 85% ( 2 , 3 )。RCC 细分为透明细胞 RCC 和非透明细胞 RCC 组织学亚型。透明细胞 RCC (ccRCC) 占 RCC 的 75% ( 4 )。大约三分之二的 RCC 患者（疾病局部且主要接受手术治疗）的 5 年生存率为 93% ( 2 )。这些患者中约 50% 会出现复发 ( 5 )。三分之一的 RCC 患者在诊断时有转移性疾病的证据 ( 2, 6 )。区域扩散患者的 5 年生存率为 70%，而远处转移患者仅为 12% ( 2 )。转移性 RCC 的治疗包括免疫调节、分子靶向和免疫检查点抑制剂等进展。这些药物改善了转移性 RCC 的治疗效果，2008 年至 2017 年死亡率每年下降 1% ( 2 , 7 )。大约 4–17% 的 RCC 患者会出现脑转移，其中约 50% 的患者出现多发性病变 ( 5 , 8 , 9 )。未经治疗的脑转移性 RCC 患者的中位生存期约为 3.2 个月 ( 10 )。包括 RCC 在内的任何原发部位脑转移的治疗都涉及手术和放射治疗 ( 10 , 11 )。手术主要用于治疗局限性脑部疾病 ( 12 )。多发性脑损伤通常用 WBRT 治疗（10、12、13）。虽然 RCC 病理被认为具有放射抗性，但 WBRT 已显示出略微改善的局部控制率（高达 60%）和 3 至 7 个月的中位生存期（9、14、15）。另一方面，SRS 报告的局部控制率要好得多，从 83% 到 96%，中位生存期在 9.5 至 13 个月之间（5、16-22）。在 SRS 中添加 WBRT 对控制远处脑部疾病没有帮助（16、23）。对比研究未报告联合治疗相对于单独使用 SRS 有任何生存优势（24、25）。因此，治疗模式随着时间的推移发生了变化，更多地使用 SRS 代替 WBRT，并且添加全身治疗已显示出 RCC 和脑转移瘤患者的生存率提高（26）。已批准用于治疗 mRCC 的分子靶向药物主要针对两个靶点：与血管生成相关的血管内皮生长因子 (VEGF) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR)，后者是细胞增殖的关键成分，已知可上调缺氧诱导因子 (HIF) 的表达 ( 27 )。自 2005 年以来，FDA 批准了几种抑制这两个因子之一的新型药物用于治疗 mRCC，称为 VEFGR 抑制剂和 mTOR 抑制剂；此外还有免疫治疗药物 ( 7 , 27 – 29 )。
费城染色体阳性和 Ph 样 ALL
您可能会遇到以下副作用：• TKI 引起的血细胞计数低、异常出血和疼痛• TKI 引起的肌肉、骨骼和关节疼痛• TKI 引起的液体潴留• TKI 引起的心律改变、血管狭窄和血栓•皮肤瘙痒、头痛和疲劳•化疗引起的恶心、呕吐和食欲不振•白细胞减少引起的感染
酪氨酸激酶抑制剂对甲状腺癌的比较效率和安全性：系统评价和荟萃分析
摘要。目前使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）索拉非尼，Lenvatinib，Vandetanib和Cabozantinib进行甲状腺癌治疗；但是，它们的临床功效和毒性差异尚不清楚。这项荟萃分析根据34项研究评估了这四个TKI的功效和毒性。用95％置信区间（CI）计算了部分反应（PR），稳定疾病（SD），与TKI相关的不良事件（AES）和中位无进展生存期（PFS）的合并发生率。对TKI的完全反应极为罕见（0.3％）。在分化的甲状腺癌中观察到Lenvatinib的最高PR率和最长的PF（69％，95％CI：57-81和19个月，分别为95％CI：9-29），甲状腺中甲状腺症中的甲状腺症和vandetanib在甲状腺癌中的甲状腺癌（40％，95％CI：95％CI：25-56和31个月CI）中。尽管每个TKI的AES停药率相似，但每个TKI的AE最常观察到的AE（索拉非尼的手脚综合征，lenvatinib的高血压和蛋白尿的手脚综合征，vandetanib的QTC延长）。TKI疗效和AE概况的确定差异可能可以更好地了解甲状腺癌治疗。尽管TKI是甲状腺癌治疗的有前途的药物，但它们不太可能导致治愈。因此，即使在TKI时代，也需要一种多模式治疗，包括手术，放射性碘治疗，外束放射疗法和TKI，以优化患者提高存活率的机会。
BCR-ABL，酪氨酸激酶抑制剂耐药性，激酶结构域突变筛查
对TKI抗性的识别在CML中很重要，因为可以通过增加伊马替尼剂量来克服某些突变的效果，而其他突变的效果则需要切换到其他（第二代）TKI或替代治疗。普通的T315i KD突变尤其重要，因为这种变化赋予了当前使用的所有TKI的泛力。通常，在CML患者中怀疑TKI耐药性，该患者表现出最初的治疗反应丧失或分子BCR-ABL定量水平的显着且持续增加。在费城染色体阳性（pH）B细胞急性淋巴细胞白血病（所有）患者中也存在类似的考虑因素，他们也可以使用TKI疗法进行治疗。
系统评价和荟萃分析
摘要。目前使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）索拉非尼，Lenvatinib，Vandetanib和Cabozantinib进行甲状腺癌治疗；但是，它们的临床功效和毒性差异尚不清楚。这项荟萃分析根据34项研究评估了这四个TKI的功效和毒性。用95％置信区间（CI）计算了部分反应（PR），稳定疾病（SD），与TKI相关的不良事件（AES）和中位无进展生存期（PFS）的合并发生率。对TKI的完全反应极为罕见（0.3％）。在分化的甲状腺癌中观察到Lenvatinib的最高PR率和最长的PF（69％，95％CI：57-81和19个月，分别为95％CI：9-29），甲状腺中甲状腺症中的甲状腺症和vandetanib在甲状腺癌中的甲状腺癌（40％，95％CI：95％CI：25-56和31个月CI）中。尽管每个TKI的AES停药率相似，但每个TKI的AE最常观察到的AE（索拉非尼的手脚综合征，lenvatinib的高血压和蛋白尿的手脚综合征，vandetanib的QTC延长）。TKI疗效和AE概况的确定差异可能可以更好地了解甲状腺癌治疗。尽管TKI是甲状腺癌治疗的有前途的药物，但它们不太可能导致治愈。因此，即使在TKI时代，也需要一种多模式治疗，包括手术，放射性碘治疗，外束放射疗法和TKI，以优化患者提高存活率的机会。
婴儿的细粒度功能分析图...
抽象的慢性髓样白血病（CML）是一种血液癌，其特征是由费城染色体的产物（BCR-ABL-1酪氨酸激酶）驱动的成熟髓样细胞的产生失调。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被证明在治疗CML方面有效，但是即使在BCR-ABL1激酶结构域中没有突变的情况下，仍然有一群对TKI治疗反应的患者，这些患者也没有反应。发现新的策略以改善CML中的TKI治疗，我们开发了一种非线性数学模型的CML Hema- topoiesis，该模型结合了反馈控制和谱系分支。细胞–细胞相互作用使用自动模型选择方法以及先前的观察结果以及来自CML的嵌合BCR-ABL1转基因小鼠模型的新体内数据来限制。由此产生的序言模型捕获了疾病的各个阶段正常和CML细胞的动力学，并且表现出与CML患者的TKI治疗的可变反应。该模型预测，骨髓中CML干细胞比例的增加将降低疾病对TKI治疗的反应趋势，并与临床数据一致，并在小鼠中实验证实。该模型进一步表明，在我们假定的正常细胞和白血病细胞之间的相似性下，对TKI治疗的难治反应的关键预测指标是对正常造血干细胞自我更新的最大概率的增加。我们使用这些见解来开发临床预后标准，以预测TKI治疗和设计策略的功效以改善治疗反应。该模型预测，在应用TKI治疗的同时刺激白血病细胞的分化可以显着改善治疗结果。