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心肌脑源性神经营养因子通过转录因子Yin Yang 1调节心脏生物能
我们发现，在进行游泳运动的小鼠中，心肌 BDNF 表达增加，但在小鼠心力衰竭模型和人类心力衰竭中，心肌 BDNF 表达减少。心脏特异性 TrkB 敲除 (cTrkB KO) 小鼠对运动表现出迟钝的适应性心脏反应，控制线粒体生物合成/代谢的转录因子网络上调减弱，包括过氧化物酶体增殖激活受体γ辅激活因子 1α (PGC-1α)。在病理应激（主动脉缩窄，TAC）下，cTrkB KO 小鼠的心力衰竭进展加剧。暴露于运动或 TAC 的 cTrkB KO 小鼠中 PGC-1α 下调导致心脏能量降低。我们进一步揭示，BDNF 通过一种新的信号通路，即多效转录因子 Yin Yang 1，诱导 PGC-1α 上调和生物能量。
单基因疗法用于青光眼和视神经损伤
由于人口老龄化，青光眼的流行率是全球失明的第二大原因。在青光眼中，视神经和视网膜神经节细胞（RGC）的变性会导致视野缺陷和最终失明。升高的眼内压（IOP）是影响青光眼的最著名因素。然而，存在着青光眼的亚型，称为正常张力青光眼，与高IOP无关。最近的一项研究确定了涉及青光眼发病机理的各种因素，包括视网膜血流改变，谷氨酸神经毒性，氧化应激等（Shinozaki等，2024）。与年龄匹配的对照相比，青光眼患者可能表现出降低的神经营养因素，例如脑衍生的神经营养因子（BDNF）或睫状神经营养因子。研究表明，BDNF的眼内注射可以通过激活其高亲和力受体tromomyosin受体激酶B（TRKB）来挽救视神神经压伤小鼠模型（ONC）中的RGC。然而，配体依赖性激活的瞬时性质对该治疗的功效产生了限制。我们已经开发了多个系统，
抗炎和...的临床前证据
背景 BDNF、NGF、NT-3 和 NT-4/5 等神经营养因子对神经元的发育和存活至关重要，它们通过 Trk 受体 (TrkA、TrkB、TrkC) 发挥作用。它们在包括阿尔茨海默病 (AD) 在内的神经退行性疾病中发挥关键作用，支持神经元存活、可塑性和认知。AlzeCure 开发的 NeuroRestore ACD856 是 Trk 受体的正变构调节剂，可增强神经营养因子信号传导。它已成功完成 I 期临床试验，显示出非常好的安全性和药代动力学，以及 ACD856 的中枢神经系统活性信号。在体内模型中，ACD856 表现出促认知作用、提高 BDNF 水平和持久的抗抑郁样作用。在体外，ACD856 显示出增强的神经突生长和神经保护作用，即对抗 Aβ 毒性，表明既具有认知增强/症状特性，又具有疾病修饰特性。鉴于 NGF、BDNF 及其 Trk 受体不仅由神经元表达，也由免疫细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞表达，并参与调节免疫功能，即增强 B 细胞和 T 细胞存活并调节细胞因子和抗体的产生，我们旨在探索 ACD856 在 AD 和其他与年龄相关的疾病中的潜在免疫调节和抗炎作用。
小线粒体的神经保护作用......
神经线粒体功能障碍、神经氧化应激、慢性神经炎症、毒性蛋白质积累和神经细胞凋亡是神经退行性疾病的常见原因。Elamipretide 是一种针对线粒体的小四肽，在多种线粒体相关疾病中表现出治疗效果和安全性。在神经退行性疾病中，大量研究表明，elamipretide 可增强线粒体呼吸，通过线粒体生物合成调节剂 (PCG-1 α 和 TFAM) 和转位因子 (TOM-20) 激活神经线粒体生物合成，增强线粒体融合 (MNF-1、MNF-2 和 OPA1)，抑制线粒体分裂 (Fis-1 和 Drp-1)，以及增加线粒体自噬 (线粒体的自噬)。此外，埃拉米普利肽已被证明可以减轻神经氧化应激（过氧化氢、脂质过氧化和 ROS）、神经炎症（TNF、IL-6、COX-2、iNOS、NLRP3、裂解 caspase-1、IL-1 β 和 IL-18）和毒性蛋白质积累（A β ）。因此，埃拉米普利肽可以预防神经细胞凋亡（细胞色素 c、Bax、胱天蛋白酶 9 和胱天蛋白酶 3）并增强神经退行性疾病中的神经促存活（Bcl2、BDNF 和 TrkB）。这些发现表明，埃拉米普利肽可能通过增强线粒体呼吸、线粒体生物合成、线粒体融合和神经促存活途径，以及抑制线粒体分裂、氧化应激、神经炎症、毒性蛋白质积累和神经细胞凋亡来预防神经退行性疾病的逐渐发展。埃拉米普利肽或线粒体靶向肽可能是减缓神经退行性疾病进展的靶向药物。
AAV 介导的青光眼和葡萄膜炎基因疗法
缩写：AAV：腺相关病毒；ABCA1：ATP 结合盒转运蛋白 A1；ACE2：血管紧张素转换酶 2；ANXA1：膜联蛋白 A1；Bcl-2：B 细胞白血病/淋巴瘤 2；Bcl-xL：超大 B 细胞淋巴瘤；BDNF：脑源性神经营养因子；Brn3b：脑特异性同源框/POU 结构域蛋白 3b；C3：C3 胞外酶转移酶；CNV：脉络膜新生血管；CS：皮质类固醇；EAU：实验性自身免疫性葡萄膜炎；ECM：细胞外基质；EIU：内毒素诱导的葡萄膜炎；HLA：人类白细胞抗原；hSyn：人类突触蛋白 1 启动子；IL-1 β：白细胞介素 1 β；IOP：眼压； IRBP：光感受器间类视黄酸结合蛋白；MAC：膜攻击复合物；MAX：MYC 相关蛋白 X；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；MMP：基质金属蛋白酶；Nabs：中和抗体；NF- κ B：核因子 κ B；NHP：非人类灵长类动物；NIU：非传染性葡萄膜炎；Nrf2：核因子红细胞2相关因子2；Pgk：磷酸甘油激酶；RGC：视网膜神经节细胞；RPE：视网膜色素上皮；scAAV：自互补 AAV；sCD59：可溶性 CD59；SOD2：超氧化物歧化酶 2；Tg-MYOC Y437H：具有肌动蛋白 Y437H 突变的转基因小鼠；TLR：Toll 样受体；TM：小梁网； TrkB：原肌球蛋白相关受体激酶-B；VEGF：血管内皮生长因子
周细胞是器官特异性的组织调节器......
血管提供了一种多功能且适应性强的运输系统，但最近的研究已经证实，构成血管网络最内层的内皮细胞也是控制周围组织中其他细胞类型行为的分子信号来源。周细胞是血管壁的另一个重要组成部分，但人们对它们在器官生长和模式形成过程中与其他细胞群的信号相互作用知之甚少。在这里，我们使用组织特异性和可诱导小鼠遗传学、高分辨率成像、单细胞 RNA 测序和细胞培养实验来解决三种周细胞衍生的生长因子在两种模型器官（即肺和脑）的出生后发育中的作用。我们发现 Pdgfrb-CreERT2 控制的肝细胞生长因子 (HGF) 基因失活不会导致出生后大脑发生明显改变，但由于与 AT2 上皮细胞的相互作用缺陷，会损害肺泡形成。同样，周细胞表达脑源性神经营养因子 (BDNF) 不是出生后大脑所必需的，但通过与肺内皮细胞中的受体酪氨酸激酶 TrkB 相互作用来控制肺部发育。相反，周细胞表达 TGFβ 家族生长因子 Nodal 不是肺形态形成所必需的，但调节出生后大脑的血管生长和屏障功能，我们将其归因于与内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞的信号相互作用。总之，我们的研究结果表明，周细胞是血管分泌信号的重要来源，这些信号以器官特异性方式控制形态形成过程。
大脑之间的串扰的最新进展 -
脑衍生的神经营养因子（BDNF）是大脑内的关键神经营养蛋白，通过选择性激活TRKB受体，对神经发育，突触可塑性，细胞完整性和神经网络动态产生多模式的影响。In parallel, glucocorticoids (GCs), vital steroid hormones, which are secreted by adrenal glands and rapidly diffused across the mammalian body (including the brain), activate two different groups of intracellular receptors, the mineralocorticoid and the glucocorticoid receptors, modulating a wide range of genomic, epigenomic and postgenomic events, also expressed in the神经组织，与神经发育，突触可塑性，细胞稳态，认知和情感处理有关。最近的研究证据表明，这两个主要的调节系统在各个层面上相互作用：它们具有共同的细胞内下游途径，GCS在某些条件下对BDNF的表达差异化，BDNF在某些条件下拮抗GC诱导的对长期增强的影响对长期增强对长期的影响，神经性出生和细胞死亡的影响，而GCS则在GCS进行了gccs interaneal and nistanal and and and and and and and and and and and and and and anfn。当前，BDNF-GC串扰特征主要在神经元中研究，尽管初始发现表明，对于其他脑细胞类型，例如星形胶质细胞，这种串扰可能同样重要。阐明BDNF-GC相互作用的精确神经生物学意义，以示波器方式进行，对于理解脑功能和功能障碍的微妙之处至关重要，对神经退行性和神经性衰弱和神经性疾病疾病，情绪疾病，情绪障碍，情绪和认知策略的影响至关重要。
UOC存储库
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