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TXNIP/NLRP3/... 预后生物标志物模型分析
背景：探索潜在的生物标志物以预测临床结果并开发针对急性髓系白血病 (AML) 的靶向疗法至关重要。本研究旨在研究硫氧还蛋白相互作用蛋白 (TXNIP)/核苷酸结合寡聚化结构域 (NOD) 样受体蛋白 3 (NLRP3) 通路的表达模式及其在 AML 患者预后中的作用。方法：在本研究中，我们使用来自基因表达综合数据库 (GEO) 的微阵列数据和来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的转录组数据检查了 TXNIP/NLRP3 通路在 AML 患者中的预后价值，以开发预后模型，并通过定量实时 PCR (qRT-PCR) 在来自暨南大学 (JNU) 数据库的 26 名 AML 患者和 18 名健康个体的验证队列中验证结果。结果：GSE13159数据库分析显示，AML患者TXNIP/NLRP3通路中TXNIP、白细胞介素1β（IL1B）显著上调，caspase1（CASP1）下调（TXNIP，P=0.031；IL1B，P=0.042；CASP1，P=0.038）。GSE12417数据集中，与NLRP3高表达患者相比，NLRP3低表达患者的总生存期（OS）更长（P=0.004）。此外，训练集和验证集结果均表明，TXNIP、NLRP3和IL1B表达较低与预后良好相关（GSE12417，P=0.009；TCGA，P=0.050；JNU，P=0.026）。根据受试者工作特征曲线分析，该模型预测三年生存率的灵敏度为 84%。这些数据可能为 AML 结果提供新的预测因子，并为进一步研究使用 TXNIP / NLRP3 / IL1B 基因进行 AML 新型靶向治疗的可能性提供方向。
TXNIP和线粒体功能障碍：对NLRP3炎症体诱使和神经变性的影响
线粒体是重要的塑料动态细胞器，它通过不同的途径在能量产生中起关键作用，并调节细胞稳态，凋亡，钙稳态和活性氧（ROS）依赖性细胞反应。线粒体完整性和代谢是几种疾病的病理生理标志。线粒体融合和裂变之间的平衡控制细胞完整性和代谢[1]。线粒体改变参与许多疾病，例如癌症，心血管疾病和神经退行性[2]。神经退行性疾病与线粒体缺陷之间的联系已很好[3-5]。线粒体动力学和活性的改变会诱导含有3（NLRP3）炎症体的pyrin域，一种细胞内促炎蛋白复合物，这是先天免疫反应的关键效应。nlrp3激活导致过度炎症，其特征在于炎症细胞因子（如caspase 1，il1ß和IL18）的过量生产[6,7]。许多研究发现了不同的炎性体复合物，其功能的调节已得到很好的特征[8,9]。NLRP3炎性体信号通路参与中枢神经系统神经炎症过程[10]。
TXNIP DNA甲基化与1型糖尿病的28年中的血糖控制有关：匹兹堡糖尿病并发症流行病学（EDC）研究的结果
摘要简介DNA甲基化（DNAME）在一般人群中与2型糖尿病和血红蛋白A1C（HBA1C）的横截面相关。但是，目前在1型糖尿病中的纵向数据和数据非常有限。因此，我们在观察性1型糖尿病队列中进行了一项表观基因组范围的关联研究（EWA），以识别与与并发和未来的HBA1CS以及其他临床风险因素相关的DNAME的基因座，并在28年内。在683 597 CPG中的研究设计和方法在匹兹堡的糖尿病并发症的流行病学研究（<17年）1型糖尿病（n = 411）中分析了683 597 CpGs的全血液DNAME。使用针对糖尿病持续时间，性别，吸烟的包装，估计的细胞类型组成变量和技术/批处理协变量调整的线性模型以及技术/批处理协变量，对dname beta值和并发HBA1C进行了ewas。使用混合模型进行了随后重复的HBA1C测量的纵向EWA。我们进一步鉴定出对重要CPG的甲基化定量性状基因座（MEQTL），并进行了孟德尔随机化。CG19693031（CHR 1，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP））和CG21534330（ChR 17，酪蛋白激酶1同工型Delta）的结果均与同时相关HBA1C显着相关。在纵向分析中，CG19693031的低甲基化在28年内与HBA1C持续更高的HBA1C相关，并且甘油三酸酯，脉搏率和白蛋白：肌酐比率（ACR）与HBA1C无关。我们在SLC2A1/SLC2A1-AS1中进一步确定了34个MEQTL，与CG19693031 DNAME显着相关。结论我们的结果扩展了先前的发现，即通过证明长期持续的关联持续存在，TXNIP低甲基化与1型糖尿病中的血糖控制有关。此外，与甘油三酸酯，脉搏率和ACR的关联表明TXNIP DNAME可以在血管损伤中发挥作用，而与HBA1C无关。这些发现通过其在SLC2A1 /葡萄糖转运蛋白1介导的葡萄糖调节中的作用来增强针对TXNIP的干预措施，以改善1型糖尿病的血糖控制。
含面包的荞麦：对胰岛素的科学调查...
糖尿病治疗方案已大大改善，但是，仅在美国，近200万人患有1型糖尿病（T1D），并且仍然依赖多次每日胰岛素注射和/或连续的胰岛素输注，可用于泵送以保持活力，无需提供口服药物。在专注于T1D的免疫抑制/免疫调节方法上，现在很明显，至少在疾病发作之后，这本身可能不足以舒服，并且为了有效的疗法，还需要解决β细胞健康。本观点文章讨论了这种靶向β细胞的出现，针对硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的新型口服T1D药物（TXNIP）的出现，以及该领域的最新进展开始解决这一未满足的医疗需求。因此，它的重点是重新利用降压药的重新利用，该药物被发现非特异性抑制txnip和Tix100，这是一种新的化学实体，这是一种针对口服抗糖尿病药物抑制TXNIP的口服抗糖尿病药物。在临床前研究中均显示出惊人的抗糖尿病作用。Verapamil也已被证明对成人和最近发作T1D的儿童有益，而Tix100刚刚被美国食品药品监督管理局（FDA）清除，以进行临床试验。总的来说，我们建议单独或与免疫调节方法结合使用这种非免疫抑制，辅助疗法，对于为了实现T1D的有效耐用性疾病治疗而言至关重要。
寡素gnetin H是一种新型的糖酵解抑制剂，可调节硫氧还蛋白相互作用的蛋白质表达并与癌细胞中的Oxphos抑制剂协同
摘要：由于Otto Warburg在大约一个世纪前在肿瘤中首先观察到有氧糖酵解，因此癌细胞代谢领域已经引起了世界各地科学家的兴趣，因为它可能为恶性细胞提供新的治疗途径。我们目前的研究声称发现Gnetin H（GH）是一种新型的糖酵解抑制剂，可以降低代谢活性和乳酸合成，并在黑色素瘤和胶质母细胞瘤细胞中显示出很强的细胞抑制作用。与大多数其他糖酵解抑制剂与复合-1线粒体抑制剂苯甲酸酚（PEN）相比，GH更有效地抑制了细胞生长。用GH处理的T98G胶质母细胞瘤细胞系的RNA-SEQ在硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）表达中降低了80倍以上，表明GH对调节与细胞葡萄糖的稳态有关的关键基因具有直接作用。GH与苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯酚的结合也显着增强了代谢灾难的标志物的P-AMPK水平。这些发现表明，将糖酵解抑制剂GH与复合-1线粒体抑制剂同时使用可以用作诱导癌细胞中代谢灾难并减少其生长的强大工具。
探索嘌呤能受体P2RY1在2型糖尿病风险和病理生理学中的作用：人类功能基因组学的见解
目的：人类功能基因组学在发现常见代谢疾病的药物靶标方面已被证明有力。通过这种方法，我们研究了嘌呤能受体P2RY1在2型糖尿病（T2D）中的参与。方法：P2RY1在9,266名参与者中进行了测序，其中包括4177例T2D患者。然后进行体外分析，以评估每个变体的功能效应。表达定量性状基因座（EQTL）分析是在103个胰腺切除个体的胰岛中进行的。在人胰腺β细胞（Endoc B H5）中最终评估了P2RY1对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的影响，并在这些细胞上进行了RNA测序。结果：在9,266名参与者中对P2YR1进行测序显示22种稀有变体，其中7种是根据我们的体外分析的功能丧失。载体（除一个）表现出葡萄糖控制受损。我们对识别P2RY1变体的人类小岛的EQTL分析，在Beta细胞增强子中，与P2RY1表达增加和T2D风险降低有关，与位于与P2RY1表达降低和T2D风险增加的静音区域的变体形成对比。此外，P2RY1特异性激动剂在葡萄糖刺激时增加了胰岛素分泌，而拮抗剂导致胰岛素分泌减少。RNA-Seq突出显示了TXNIP是P2RY1激动剂触发的胰岛素分泌的主要转录组标记之一。结论：我们的发现表明P2RY1遗传或获得的功能障碍会增加T2D风险，P2RY1激活刺激胰岛素分泌。2023作者。选择性P2RY1激动剂，不受血液脑屏障的不渗透，可以用作潜在的胰岛素促分泌物。由Elsevier GmbH出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。