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课程结构一览
理学硕士 I 期 MM：75 分子生物学单元 1：基因组的结构和组织（8 小时）染色质组织 - 组蛋白和 DNA 相互作用组、染色质结构、核小体、染色质组织和重塑、染色体、异染色质和真染色质、扭转应力、DNA 拓扑结构 - 链接数、扭曲、扭动、超螺旋、拓扑异构体。第二单元：DNA复制、修复和重组（8 小时）DNA复制模型，Meselson 和 Stahl 实验，DNA聚合酶，病毒、细菌和真核生物中的 DNA 复制，复制叉，复制的校对和保真度，末端复制问题和端粒酶，复制抑制药物，DNA损伤剂，DNA修复机制（核苷酸切除修复、碱基切除修复、错配修复、重组修复、双链断裂修复、转录偶联修复、重组——同源、非同源和位点特异性重组）第三单元：基因表达和调控（8 小时）原核和真核基因的结构、调控区域、转录因子、转录机制、RNA聚合酶、RNA加工结构和不同 RNA 类型的功能、起始复合物的形成、延长、终止；操纵子概念-乳糖操纵子、色氨酸操纵子、arb操纵子、𝜆-阻遏物、lexA阻遏物、噬菌体的溶源性和溶解性循环、核糖开关、转录抑制剂。
在具有不同突变谱的肝细胞癌细胞亚型中解剖微洋癌的网络：体外和计算机研究中的证据
肝细胞癌（HCC）是上皮起源的癌。虽然有几个因素，但特定的遗传和表观遗传景观定义了HCC的起始和进展。遗传突变，尤其是错义突变，通常是包括HCC在内的癌症发作的预测指标。具体而言，与端粒酶，TP53和β-catenin（CTNNB1）相关的突变是HCC中最常见的三个最常见突变基因之一。这些遗传突变定义了HCC的特定亚型，在miRNA表达和相互作用组方面表现出特定的表观遗传表达模式。在当前的研究中，我们在三种不同的细胞系Hepg2，Huh7和QGY7703之间对表现出不同的突变模式进行了多个miRNA的差异表达分析。这是第一个基于miRNA表达的HCC细胞系的研究。我们还确定了与显着差异表达的miRNA相关的富集途径，生物信息上预测了它们的靶标，并表征了相互作用。此外，我们根据癌症样品的突变状态对可公开可用数据集的小型RNA测序数据进行了分类，并计算了与体外数据相似的MiRNA的重叠，并预测了顶级HUB基因及其相关途径，并使用集成的BioEnformic方法预测了他们相关的途径。
基于改进UNet网络的磁共振成像脑肿瘤图像分割方法
5倍交叉验证评估结果（1,2）表明，由于电离辐射和基因突变的影响，胶质瘤占中枢神经系统原发性肿瘤的27%（3-6）。胶质瘤的发病率随年龄增长而增加（1,2,6-8），不同级别的胶质瘤发病率不同。根据恶性程度，胶质瘤病理分为I至IV级，其中II级及以下为低级别胶质瘤（LGG），III级及以上为高级别胶质瘤（HGG）（9）。例如，HGG患者的中位生存期（MST）通常小于2年，而患有HGG的HGG患者的MST仅为4至9个月。此外，分子研究已发现了可增强诊断和提供生物标志物的特征（10）。异柠檬酸脱氢酶 1 和 2 (IDH1/2) 突变以及 X 编码蛋白 (ATRX) 和 TP53 突变的存在提示弥漫性星形细胞瘤，而 IDH1/2 突变与 1p19q 缺失相结合则提示少突胶质细胞瘤 (10)。受体酪氨酸激酶基因的局部扩增、端粒酶逆转录酶 (TERT) 启动子突变以及 10 号和 13 号染色体的缺失和 7 号染色体的三体性是胶质母细胞瘤的显著特征，可用于诊断目的 (10)。此外，LGG 中 B-Raf 原癌基因 (BRAF) 基因融合和突变的存在以及 HGG 中组蛋白 H3 的突变的存在也可以作为
TONSL 是一种永生化致癌基因，也是乳腺癌的治疗靶点 Aditi S. Khatpe 1,2 、Rebecca Dirks 1 、Poornima Bhat-Nakshatri 1 、Henry
摘要 ◥ 由于缺乏同源模型，导致上皮细胞永生化的基因组畸变研究在技术上具有挑战性。为了解决这个问题，我们使用了不同遗传祖先的健康原发性乳腺腔上皮细胞及其 hTERT 永生化对应物来识别与永生化相关的转录组变化。TONSL（Tonsoku 样，DNA 修复蛋白）表达升高被确定为永生化过程中最早的事件之一。TONSL 位于染色体 8q24.3 上，在约 20% 的乳腺癌中被发现扩增。TONSL 本身使原发性乳腺上皮细胞永生化并增加端粒酶活性，但过度表达不足以导致肿瘤转化。然而，过表达特定致癌基因的 TONSL 永生化原代细胞在小鼠中产生了雌激素受体阳性腺癌。对约 600 个肿瘤的乳腺肿瘤微阵列的分析表明，过表达 TONSL 的肿瘤患者的总体生存率和无进展生存率较差。TONSL 增加了染色质对促癌转录因子（包括 NF-kB）的可及性，并限制了对肿瘤抑制因子 p53 的可及性。TONSL 过表达导致与 DNA 修复中心相关的基因表达发生显著变化，包括同源重组 (HR) 和范康尼贫血途径中几个基因的上调。与这些结果一致，过表达 TONSL 的原代细胞通过 HR 表现出上调的 DNA 修复。此外，TONSL 对
TERT表达与薄薄的初步转移，黑色素瘤中疲惫的CD4+ T细胞以及跨癌症实体的DNA修复
端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变经常发生在癌症中，与TERT表达和细胞增殖增加有关，并可能影响黑色素瘤的治疗方案。作为TERT表达在恶性黑色素瘤中的作用和TERT的非规范功能，我们的目的是通过分析几个高度注释的高度注释的黑色素瘤队列来扩展当前对TERT启动子突变和肿瘤进展中表达改变的知识。使用多元模型，我们发现在免疫检查点抑制下，没有用于TERT促进突变突变或TERT表达与黑色素瘤同龄人的存活率的稳定关联。然而，CD4+ T细胞的存在随TERT表达而增加，并且与耗尽标记的表达相关。虽然启动子突变的频率没有随着勃斯洛的厚度而变化，但在较薄的原始引起的转移中，TERT表达增加了。作为单细胞RNA - 序列（RNA-Seq）表明，TERT表达与细胞迁移的基因和细胞外基质的动力学有关，这表明TERT在侵袭和转移过程中的作用。在几个大肿瘤和单细胞RNA-seq队列中发现的共同调节基因也表明，与线粒体DNA稳定性和核DNA修复有关的TERT的非传统功能。这种模式在胶质母细胞瘤和其他实体中也很明显。因此，我们的研究增加了TERT表达在癌症转移中的作用，并可能具有免疫抵抗力。
新型多功能靶向PT（IV）化合物的当前状态及其还原释放性能
摘要：基于铂的药物被广泛用于化学疗法中，用于各种类型的癌症，被认为至关重要。四位价铂（PT（iv））化合物已引起了很大的关注，并已在这些药物中进行了广泛的研究。传统上，PT（IV）化合物进入细胞后，将PT（IV）化合物还原为二价铂（Pt（ii）），引起DNA病变并表现出其抗肿瘤作用。但是，可用的证据表明，某些PT（IV）衍生物可能与传统机制有所不同，并通过其整体结构发挥其抗肿瘤效应。本综述主要集中于有关靶向PT（II）和PT（IV）的现有文献，并特别强调了它们的体内作用方式以及在多功能PT（IV）化合物中释放的还原性能。本综述提供了针对PT（II）衍生物采用的设计和合成策略的全面摘要，这些策略有选择地针对各种酶（葡萄糖受体，叶酸，端粒酶等）或物质（线粒体，油酸等）。此外，它可以彻底检查并总结了新型多功能PT（IV）化合物的合理设计，抗肿瘤机理以及还原性释放能力，例如针对P53-MDM2，COX-2，COX-2，脂质代谢，Dual Drugs和药物输送系统的化合物。最后，本综述旨在为新目标PT（IV）化合物的理性设计和开发提供理论支持。
间充质干细胞（MSC）是具有分化为其他类型细胞的成年干细胞。此外，MSC可以调节T
间充质干细胞（MSC）是具有分化为其他类型细胞的成年干细胞。此外，MSC可以调节免疫反应并促进组织修复。由于其性质，主要MSC在治疗各种疾病方面具有显着的应用潜力。然而，主要MSC还具有限制寿命，供体变异性，源限制和异质性等局限性，这阻碍了临床前应用中主要MSC的利用。这些约束可以通过永生化来克服。细胞永生技术可以建立保留正常生理学的新细胞模型，表现出最小的细胞异质性并获得不确定的寿命。在这项研究中，我们通过稳定表达人端粒酶逆转录酶（HTERT）基因在正常的人类原发性骨髓 - 衍生的间充质干细胞（BM-MSC）中产生了一个永生的克隆细胞系。这种永生的细胞系已培养超过200天，并继续繁殖超过120个人口加倍。永生的BM-MSC表现出正常的核型，并且与父母原代细胞具有相似的细胞生长曲线和细胞的两倍时间。永生的BM-MSC对CD73，CD90和CD105呈阳性，对于CD14，CD34和CD45为阴性。在这项研究中，我们还研究了这些永生的BM-MSC的脂肪生成，成骨和软骨分化能力。总而言之，永生的BM-MSC提出了一种新的细胞模型，该模型避免了原代细胞的局限性，可以用作细胞和基因治疗的有价值的工具。
生物医药与药物治疗
肾细胞癌 (RCC) 是最致命的泌尿系统癌症，临床实践表明，RCC 对常见疗法的耐药率极高。小檗碱是一种异喹啉生物碱，存在于不同种类的植物中，长期以来一直用于中药。它具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗菌和抗癌等多种特性。此外，小檗碱具有光敏特性，其与光动力疗法 (PDT) 相结合可有效对抗肿瘤细胞。本研究旨在评估小檗碱与 PDT 相结合对肾癌细胞系的影响。细胞活力测定显示细胞毒性以浓度和时间依赖性方式增加。小檗碱在所有分析的细胞系中均表现出有效的内化作用。此外，在用小檗碱与 PDT 相结合治疗后，观察到高光毒性作用，活细胞不到 20%。在本研究中，我们观察到活性氧 (ROS) 水平的增加伴随着自噬水平的增加和 caspase 3 活性导致的细胞凋亡，表明细胞死亡是通过这两种机制进行的。此外，抗癌药物的三种靶基因在 786-O 细胞中存在差异表达，即在用小檗碱联合 PDT 治疗后，血管内皮生长因子-D ( FIGF) 和人端粒酶逆转录酶 ( TERT ) 基因呈现低表达，而 Polo 样激酶 3 ( PLK3) 呈现过表达。在本研究中，拟议的治疗方法引发了与细胞增殖、肿瘤发生和血管生成有关的代谢物变化。因此，有可能表明小檗碱作为光动力疗法中的光敏剂具有良好的潜力，因为它对肾癌细胞诱导了显著的抗癌作用。
htert（vx-001）癌症疫苗作为
背景：癌症疫苗 Vx-001 以通用肿瘤抗原端粒酶逆转录酶 (TERT) 为靶点，可以装载特定的 Vx-001/TERT 572 CD8 + 细胞毒性 T 细胞；这种免疫反应与晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的总生存期 (OS) 改善有关。方法：一项随机、双盲、2b 期试验，受试者为 HLA-A*201 阳性、转移性、表达 TERT 的 NSCLC 患者，他们在接受一线铂类化疗后没有进展，随机接受 Vx-001 或安慰剂治疗。试验的主要终点是 OS。结果：221 名患者被随机分配，并对 190 名（安慰剂组和 Vx-001 组分别为 101 名和 89 名患者）进行了疗效分析。没有 > 2 级的治疗相关毒性。该研究未达到其主要终点（安慰剂和 Vx-001 的中位 OS 分别为 11.3 和 14.3 个月；p = 0.86），而中位治疗失败时间 (TTF) 分别为 3.5 和 3.6 个月。分别在接受 Vx-001 和安慰剂治疗的 30 名（33.7%）和 26 名（25.7%）患者中观察到 > 6 个月的疾病控制。没有记录客观 CR 或 PR。在 29.2% 的接种患者中观察到持久的 TERT 特异性免疫反应，与无反应者相比，他们的 OS 明显更长（分别为 21.3 和 13.4 个月；p = 0.004）。结论：Vx-001 可诱导特异性 CD8 + 免疫反应，但未能达到其主要终点。后续研究必须集中于识别和治疗能够对 Vx-001 产生有效免疫反应的患者亚群。临床试验注册：NCT01935154
AAV 的候选对象和挑战
缩写：AADC，芳香族 L-氨基酸脱羧酶；AAV，腺相关病毒；ALS，肌萎缩侧索硬化症；APOE，载脂蛋白 E；ASO，反义寡核苷酸；ATXN2，共济失调蛋白 2；BBB，血脑屏障；BSCB，血脊髓屏障；CDKL5，细胞周期蛋白依赖性激酶样 5；CNS，中枢神经系统；CRISPR，成簇的规律间隔的短回文重复序列；CSF，脑脊液；DRPLA，齿状红核苍白球路易体萎缩；FTD，额颞痴呆；FUS，聚焦超声；FXTAS，脆性 X 相关震颤/共济失调综合征；GABA，γ-氨基丁酸；GAD，谷氨酸脱羧酶；GAG，糖胺聚糖； GAN，巨轴突性神经病；GBA，葡萄糖脑苷脂酶；GCH，三磷酸鸟苷环化水解酶；GDNF，胶质细胞源性神经营养因子；ICis，脑池内；ICV，脑室内；IPa，脑实质内；IT，鞘内（腰椎）；IV，静脉内；LacNAc，硫酸化N-乙酰乳糖胺；MAO，单胺氧化酶；miRNA，微小RNA；MLD，异染性脑白质营养不良；MPS，粘多糖贮积症；MRgFUS，磁共振成像引导聚焦超声；MRI，磁共振成像；MSA，多系统萎缩；NCL，神经元蜡样脂褐素沉积症；NGF，神经生长因子；NTN，神经营养素；PDHD，丙酮酸脱氢酶缺乏症；Put，壳核； rAAV，重组腺相关病毒；RNAi，RNA 干扰；siRNA，短干扰 RNA，小干扰 RNA；SMA，脊髓性肌萎缩；SMARD，脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫；SNc，黑质致密部；SOD1，超氧化物歧化酶 1；Str，纹状体；TDP-43，TAR DNA 结合蛋白 43；TERT，端粒酶逆转录酶；TH，酪氨酸羟化酶；Th，丘脑；VTA，腹侧被盖区；ZFN，锌指核酸酶。 * 通讯作者：德克萨斯大学达拉斯分校，800 West Campbell Road, EW31, Richardson, TX 75080, USA。电子邮箱地址：Zhenpeng.Qin@utdallas.edu (Z. Qin)。