U2F

针对POU2F-POU2AF转录因子驱动的MSWI/SNF复合物

总结POU2F3-POU2AF2/3（OCA-T1/2）转录因子复合物是簇状细胞谱系和簇状细胞样小细胞肺癌（SCLC）的主调节剂。在这里，我们发现SCLC（SCLC-P）的POU2F3分子亚型表现出对哺乳动物开关/不可发酵（MSWI/SNF）染色质重塑复合物的活性的精致依赖性。SCLC-P细胞系对MSWI/SNF ATP酶蛋白水解靶向降解剂的纳摩尔水平敏感。pou2f3及其辅助因子与MSWI/SNF复合物的组件相互作用。POU2F3转录因子复合物在MSWI/SNF ATPase降解时从染色质中驱逐，从而导致SCLC-P细胞中下游致癌信号传导的衰减。一种新型的，可生物利用的MSWI/SNF ATPase Protac Degrader，AU-24118，相对于SCLC-A亚型，SCLC-P中表现出优先效率，并且在旋界模型中显着降低了肿瘤的生长。AU-24118没有改变肺或结肠中正常的簇状细胞数，也没有在小鼠中表现出毒性。b细胞恶性肿瘤对POU2F1/2辅助因子POU2AF1（OCA-B）的依赖性也对MSWI/SNF ATPase ATPase降解非常敏感。从机械上讲，在多个骨髓瘤细胞压实的染色质，移位POU2AF1和IRF4的MSWI/SNF ATP酶降​​解器处理中，并降低了IRF4信号传导。与POMALIDOMIDE相比，在POU2AF1依赖性的多发性骨髓瘤的鼠模型中，AU-24118增强了生存率，Pomalidomide是多发性骨髓瘤的批准治疗。综上所述，我们的研究表明，POU2F-POU2AF驱动的恶性肿瘤对MSWI/SNF复合物具有内在的依赖，代表了治疗性脆弱性。关键字POU2F3，POU2AF1/2/3，MSWI/SNF复合物，Smarca2/4，蛋白水解靶向嵌合体（Protac），小细胞肺癌（SCLC），多发性骨髓瘤，IRF4，IRF4