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转录重编程恢复全脑范围内的 UBE3A，并挽救 Angelman 综合征小鼠模型中的行为表型
天使综合征 (AS) 是一种由大脑中泛素连接酶 E3A (UBE3A) 基因表达缺失引起的神经遗传疾病。UBE3A 基因在脑神经元中是父系印记。AS 的临床特征主要是由于大脑中母系表达的 UBE3A 缺失所致。大脑中存在父系 UBE3A 的健康拷贝，但被长非编码反义转录本 (UBE3A-ATS) 沉默。在这里，我们证明人工转录因子 (ATF-S1K) 可以在成年小鼠天使综合征 (AS) 模型中沉默 Ube3a-ATS 并恢复父系 Ube3a 的内源性生理表达。向尾静脉单次注射表达 ATF-S1K 的腺相关病毒 (AAV) (AAV-S1K) 即可实现全脑转导，并将神经元中的 UBE3A 蛋白恢复至野生型蛋白的 25%。ATF-S1K 治疗对靶位点具有高度特异性，在 AAV-S1K 给药 5 周后未检测到炎症反应。AAV-S1K 治疗 AS 小鼠在探索性运动（涉及粗大和精细运动能力的任务）中表现出行为恢复，类似于 AS 患者的低步行和速度。单次注射 AAV-S1K 治疗 AS 的特异性和耐受性表明 ATF 可作为 AS 的一种有前途的转化方法。
ube3a：自闭症谱系障碍（ASD）的作用和生物标志物研究的潜在候选者和设计治疗策略
摘要：CDC自闭症和发展障碍监测网络的发布报告表明，估计每44（2.3％）8岁儿童中有1个（2.3％）在2018年患有ASD。在CHR15Q11 – Q13区域中表现出不同程度的自闭症表型的许多ASD具有不同程度的自闭症表型。与ASD相关的许多潜在候选基因都存在于该染色体段中。然而，几个临床，体内和体外研究比随机和无偏的其他研究更频繁地选择一个基因。该基因代码为UBE3A或泛素蛋白连接酶E3A [也称为E6AP泛素蛋白 - 蛋白连接酶（E6AP）]，这是一种参与蛋白质细胞降解的酶。该基因已被列为几个基因之一，其在自闭症数据库中引起ASD的潜力很高。UBE3A基因中功能突变，三重或重复的增益也与ASDS诸如Angelman综合征（AS）和DUP15Q综合征等ASD有关。大脑中UBE3A的遗传印迹和对神经母体特异性表达的偏爱是各种ASD的关键特征。由于UBE3A基因参与了与自闭症样症状相关的两种主要重要疾病，因此在理解该基因与自闭症之间的联系时进行了广泛的研究。此外，由于没有通用方法或机制来识别ube3a介导的ASD，因此对于神经生物学家，神经科学家和临床医生设计疗法或诊断工具的神经生物学家，神经科学家和临床医生仍然具有挑战性。在这篇综述中，我们关注UBE3A蛋白的结构和功能方面，讨论ASD的15q11 – Q13区域的主要相关性，并突出显示UBE3A和ASD之间的联系。我们试图通过详细介绍UBE3A介导的ASD的可能机制来扩大读者的知识，从而强调了UBE3A作为ASD的急诊诊断中的前瞻性生物标志物的用法，并讨论了积极的成果，高级发展，先进的发展，高级发展，以及针对UBEBEBEBEBEBEBEBEBEBEBEBEBEBBE3A-ASDS的障碍。本评论是新颖的，因为它为与显示自闭症症状的疾病相关的最重要基因之一提供了一个非常详细且全面的平台。此外，这篇综述还试图对在接下来的几年中对这些UBE3A介导的ASD的诊断，预防和治疗的可能步骤进行乐观反馈。
在临时和临床上进行疗法 -
摘要简介：Angelman综合征是一种罕见的遗传神经发育障碍，是由中枢神经系统中母体泛素蛋白链酶E3A（称为Ube3a）引起的。没有可用疾病的治疗方法，但是Angelman综合征的治疗管道包括临床前或临床发育中至少15种不同的方法。在未来几年中，将进行几项临床试验，这促使该全面审查。所涵盖的区域：我们总结并严格审查了不同的治疗方法。一些方法试图通过基因置换或酶替代疗法恢复神经元中缺失或非功能性的UBE3A蛋白。其他疗法旨在通过靶向长的非编码RNA，ube3a-ats来诱导UBE3A基因的正常父亲的表达，从而干扰其自身的表达。另一个治疗类别包括靶向分子途径和已知参与Angelman综合征病理生理学的效应蛋白的化合物。专家意见：我们相信，到2022 - 2023年，在临床测试中将同时进行五种疾病改良治疗。但是，在安全性和效力方面，这是一些挑战，需要解决。此外，对于临床试验的准备就绪仍然很大。
ASHG 2023 全体会议摘要
使用 CRISPR/Cas9 进行神经遗传疾病的基因编辑面临难以穿过血脑屏障、渗透性有限和治疗窗口狭窄的挑战。虽然改良的腺相关病毒 (AAV) 克服了其中一些障碍，但由于 Cas9 蛋白的长期存在，它们的免疫原性和更高的脱靶效应风险限制了它们对人类神经遗传疾病的转化价值。为了解决这个问题，我们开发了一种创新的非病毒递送工具，使用与 Cas9 蛋白和 sgRNA 结合的化学修饰核糖核蛋白 (RNP) (cRNP-Cas9/sgRNA，cRNPcg)。由于其尺寸小 (12um)，cRNPcg 能够有效渗透到大脑中的神经元细胞中，而瞬时 Cas9 蛋白大大降低了脱靶效应的风险。我们在体外和体内测试了 cRNPcg 对 Angelman 综合征 (AS) 的疗效，这是一种由神经元和母体特异性 UBE3A 基因表达缺陷引起的神经发育障碍。父系染色体中 UBE3A 的抑制表达由父系表达的非编码 UBE3A 反义转录本 (UBE3A-ATS) 介导。通过反义寡核苷酸 (ASO) 灭活 UBE3A-ATS 在正在进行的 1/2 期临床试验中显示出积极的临床效果。然而，ASO 的短暂作用需要每月鞘内注射，这对作为标准临床治疗方法提出了挑战。我们设计的 cRNPcg 系统可选择性地灭活 Ube3a-ATS 表达，并可能通过单次治疗实现永久性治疗效果。使用 Ube3a-YFP 报告小鼠，我们观察到高基因编辑效率（>75% 靶向细胞）和广泛的脑渗透。我们给新生儿 (P1-2) 和 P21 AS Ube3 a m-/p+ 模型鞘内注射了 cRNPcg，观察到 Ube3a-ATS 显著降低，并且 Ube3a 重新激活至正常水平的 30%，遍及皮质、海马和小脑。因此，这种治疗显著改善了多个行为领域，包括运动功能、焦虑样行为、学习和记忆，并且还延长了成年 AS Ube3 a m-/p+ 小鼠化学诱发的肌阵挛和强直性癫痫发作的潜伏期。重要的是，我们没有观察到与 cRNPcg 相关的任何急性或慢性毒性。此外，我们发现 cRNPcg 有效地重新激活了 AS 患者 hIPSC 衍生的神经祖细胞中父系染色体上的 UBE3A 表达，这些神经祖细胞存在 15q11-q13 的大量母系缺失。总之，我们的结果表明，cRNPcg 是一个将 CRISPR/Cas9 基因编辑传递到大脑的创新平台，具有广泛的应用和治疗许多其他神经遗传疾病的潜力。
医师注 - 症状和治疗清单我的病人
My patient _______________________ DOB ______________ has a diagnosis of Angelman syndrome, type ___________ (ICD-10: Q93.51 Angelman syndrome ) and requires individualized supports and services that are unique to this diagnosis.Angelman综合征（AS）是一种罕见的遗传疾病。症状是由脑细胞中蛋白质（UBE3A）缺乏引起的。主要特征是癫痫发作，智力障碍，很少或没有言语，平衡障碍和睡眠障碍。
Angelman综合征的神经过度兴奋性
Angelman综合征（AS）是一种罕见的神经发育障碍，通常是由缺失或泛素连接酶E3A（UBE3A）基因的母体副本引起的。该疾病的特征是严重的智力障碍，言语缺陷，运动异常，脑电图改变（EEG）活性，自发性癫痫发作，睡眠障碍以及经常笑声的快乐态度。尤其是关于电生理异常，增强的三角振荡能力和升高的兴奋性/抑制性（E/I）比率已记录在AS中，在啮齿动物模型中尤其研究了E/I比。这些电生理特征似乎与患有AS和相关性超同步神经活动的个体的癫痫发作率升高。在这里，我们简要回顾了有关脑电图，E/I比和AS中癫痫发作的发现，包括来自该疾病的啮齿动物模型的数据。我们总结了用于治疗AS的行为方面的药理学AP，包括神经精神上的现象和睡眠障碍，以及在疾病背景下的癫痫发作。抗抑郁药（例如SSRIS和非典型）是在行为上使用的药物之一，而抗惊厥药物（例如丙丙酸和lamotrigine）经常用于控制AS中的癫痫发作。我们最终提出了一些AS中某些现有药理剂的新颖用途，包括甲肾上腺素传播还原药物（α2激动剂，β受体阻滞剂，α1拮抗剂）和胆碱酯酶抑制剂，这些类别的药物可能可以减轻行为干扰和癫痫发作。
神经科学和神经药理学中的小鼠和大鼠超声声音：艺术和未来应用
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