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了解使用脂质体向大脑输送药物...
摘要。血脑屏障 (BBB) 可能会限制脑部药物输送，而基于脂质体的药物输送策略则可增强脑部药物输送。由于人类大脑的通路有限，许多研究都是在实验动物身上进行的。尽管这些研究提供了有趣的数据，但仍有改进的空间，以便提供机制见解，了解特定 BBB 运输和脑内分布过程的速率和程度，这些过程共同控制着 CNS 靶向输送的游离药物。本综述简要总结了 BBB 运输和当前基于脂质体的克服 BBB 运输限制的策略，重点是如何确定共同决定游离药物脑浓度时间过程的各个机制，包括药物本身和脂质体给药后。重点介绍了使用微透析的动物研究，这些研究提供了血浆和脑中未结合药物的时间过程信息，因为这些研究提供了了解 BBB 药物运输所需的机制信息，以及该药物的脂质体制剂对 BBB 运输的影响。总体而言，这些研究表明，以脂质体制剂形式给药的药物在大脑中的分布取决于药物性质和脂质体制剂特征。一般而言，有证据表明，脂质体绕过了血脑屏障中的主动转运体（无论是流入转运体还是流出转运体）。结论是，脂质体制剂可能会给血脑屏障的转运带来有趣的变化。需要进行更多的机制研究来了解脂质体药物向大脑输送的相关机制，从而为使用动物数据预测人类的药物输送提供更好的基础。
临床试验和上市后报告中与药物不良事件相关的蛋白质靶点的系统分析
药物不良反应 (ADR) 是药物的不良反应，会伤害患者，是药物开发中的一个重要流失原因。通过定期针对二级药理学蛋白质组筛选药物可以预测 ADR。然而，仍然缺乏关于这些脱靶蛋白质与人类 ADR 风险之间联系的定量信息。在这里，我们从两个数据来源系统分析了药物体外生物活性的测量和预测与人类不良事件 (AE) 之间的关联：来自临床试验的副作用资源 (SIDER) 和来自上市后监测的食品和药物管理局不良事件报告系统 (FAERS)。药物对给定蛋白质的体外效力与其治疗性未结合药物血浆浓度的比率用于选择最有可能与体内效应相关的蛋白质。在研究单个靶标生物活性作为 AE 预测因子时，我们发现阳性预测值与可检测到的 AE 药物比例之间存在权衡，但考虑同一 AE 的多个靶标集可以帮助识别更大比例的 AE 相关药物。在与 AE 具有统计学显著关联的 45 个靶标中，30 个包含在现有的安全靶标组中。其余 15 个靶标包括 8 个碳酸酐酶，其中 CA5B 与胆汁淤积性黄疸显著相关。我们在本研究中包含了体外生物活性与人类 AE 之间关联的完整定量数据，可用于更明智地选择安全性分析靶标。
超快电荷转移级联在混合
摘要：光电半导体设备中的创新是由对如何移动电荷和/或激子（电子 - 孔对）的基本理解驱动的，例如用于做有用工作的指定方向，例如制造燃料或电力。二维（2D）过渡金属二甲化物（TMDCS）和一维半导体的单壁碳纳米管（S-SWCNT）的多样性和可调性和光学性能使它们跨越了跨越HersoIftf的基本量子研究。在这里，我们演示了混合维度2D/1D/2D MOS 2/swcnt/WSE 2杂型词，该杂质可实现超快速光诱导的激发激素离解，然后进行电荷扩散和缓慢的重组。重要的是，相对于MOS 2/SWCNT异质数，异位层的载体产量是两倍，并且还展示了分离电荷克服层间激子结合能的能力，可以从一个TMDC/SWCNT界面扩散到另一个2D/1D界面，从而在COULOMBINDING INDENDINCLING INDEND INDENCE中分散。有趣的是，杂体似乎还可以有效地从SWCNT到WSE 2，这在相同准备的WSE 2 /SWCNT Heterobilayer中未观察到，这表明增加纳米级三层的复杂性可能会改变动态途径。我们的工作提出了“混合维度” TMDC/SWCNT的杂体，这是纳米级异位方面的载体动力学机械研究的有趣模型系统，以及用于高级光电系统中的潜在应用。关键字：过渡金属二分法，电荷转移，异质界，碳纳米管，激子O
Leicns-PK3.0模拟的见解 农业中CRISPR-CAS系统的鸟类视图 将Tikhonov正则化方法应用于低k介电椭圆形孔隙法的问题 泌尿生殖器癌的自适应免疫 通过使用多边形扫描仪在太阳能电池制造中的激光系统的吞吐量限制 DNA聚合酶和生物技术应用 使用结构MRI区分常见的PSP表型：一项机器学习研究 X射线图像的视觉XAI方法可靠性的研究 kurze geschichte der molekularbiologie 胰腺癌的临床免疫疗法
摘要预测脑药代动力学对于中枢神经系统（CNS）药物发展至关重要，但由于人脑抽样的伦理限制，很难。CNS药代动力学（PK）培养物经常因疾病特异性病理生理学而改变中枢神经系统疾病。我们先前发表了一个综合的基于生理的PK（PBPK）模型，该模型预测了大脑和脑脊液室室的小药物的PK pro纤维。在这里，我们改善了这种模型，其大脑非特异性结合和pH对药物电离和被动转运的影响。我们将此改进的模型称为Leiden CNS PBPK预测指标v3.0（leicns-pk3.0）。leicns-pk3.0预测了大鼠和人类中脑ECF和CSF室的未结合浓度，误差少于两倍。然后，我们应用Leicns-PK3.0来研究改变脑脊髓液（CSF）动力学，CSF体积和流动的影响，对脑外细胞外溶液（ECF）药物的影响。使用LEICNS-PK3.0模拟了CSF动力学改变的六种药物的影响，并比较了脑ECF和Lumbar CSF的导致药物暴露。模拟结果表明，改变的CSF动力学改变了CSF PK PROFERES，但并没有改变脑ECF Pro File，而不论该药物的物理化学特性如何。我们的分析支持腰CSF药物浓度不是脑ECF的准确替代的观念，尤其是在中枢神经系统疾病中。系统方法可以说明CNS复杂性的多个级别，并且更适合预测脑PK。
抗菌药物的模型信息开发：转化PK和PK/PD建模，以预测APRAMYCIN的有效人剂量
apramycin代表了氨基糖苷抗生素的一个亚类，该类别已证明可以逃避几乎所有与临床相关的氨基糖苷耐药性的机制。模型的药物发育可能有助于其从临床前阶段过渡到临床阶段。这项研究探讨了药代动力学/药效学（PK/PD）建模的潜力，以最大程度地利用体外时间杀伤和体内临床前数据来预测APRAMYCIN的人体有效剂量（HED）。PK模型参数来自四种不同物种（小鼠，大鼠，豚鼠和狗）的 pk模型参数。 从四个大肠杆菌菌株的丰富体外数据中开发了一种半机械PK/PD模型，随后集成了相同菌株的稀疏体内疗效数据。 通过PK/PD模型预测了有效的人剂量，并将其与经典的PK/PD指数方法和氨基糖苷剂量相似性进行了比较。 一个门交模型描述了清除率和分布量的PK数据和人类价值，分别为7.07 l/小时和26.8 L。 在大腿模型中，所需的F AUC/MIC（在未结合的药物浓度时曲线与MIC比率下的面积相比MIC比率）分别为34.5和76.2。 开发的PK/PD模型可以很好地预测疗效数据，其易感性，最大细菌负荷和耐药性发展的菌株特异性差异。 所有三种剂量预测方法均支持典型的成年患者的APRAMYCIN每日剂量为30 mg/kg。pk模型参数。从四个大肠杆菌菌株的丰富体外数据中开发了一种半机械PK/PD模型，随后集成了相同菌株的稀疏体内疗效数据。通过PK/PD模型预测了有效的人剂量，并将其与经典的PK/PD指数方法和氨基糖苷剂量相似性进行了比较。一个门交模型描述了清除率和分布量的PK数据和人类价值，分别为7.07 l/小时和26.8 L。在大腿模型中，所需的F AUC/MIC（在未结合的药物浓度时曲线与MIC比率下的面积相比MIC比率）分别为34.5和76.2。开发的PK/PD模型可以很好地预测疗效数据，其易感性，最大细菌负荷和耐药性发展的菌株特异性差异。所有三种剂量预测方法均支持典型的成年患者的APRAMYCIN每日剂量为30 mg/kg。结果表明，机械PK/PD建模方法可以适用于HED预测，并有效地整合了所有可用的效力数据，并有可能提高预测能力。
整个数字图书馆手册 - CORE
信息产生的数量和频率都比历史上任何时期都多。电子信息的创建和发布非常容易，使得今天可用的信息明天就消失了。数字化现在往往是创建、分发和存储内容的首选，从文本到电影再到录音。因此，数字内容越来越多地体现了世界的知识、社会和文化历史，而这些内容的保存已成为社会面临的一项重大挑战。图书馆收集和保存书籍和其他材料以供子孙后代使用，以确保每个公民都能平等地获取信息。随着互联网和万维网的出现，图书馆可以扩大其覆盖范围，不受时间和地点的限制。互联网使跨国界的知识共享和技术合作成为可行的努力。这是图书馆的决定性时刻。曾经只存在于科幻小说和《迪克·特雷西》漫画中的通用连接（还记得双向腕带收音机吗？），如今触手可及，而我们利用这种能力所做的事情将成为我们的遗产。技术创新和通信工具的普及、经济不确定性、工作场所和教育结构的变化、全球经济、代际差异、信息生产和消费之间的模糊区别以及国家安全的加强只是影响数字图书馆项目创建的一些因素。图书馆不再垄断信息服务市场。此外，为了满足全球 60 多亿互联网用户的需求，人们对内容的需求几乎是无止境的。研究表明，当今的学生首先求助于互联网，而许多图书馆顾客愿意满足于更少的内容，他们更看重便利性而不是全面性。“原生数字”网络内容的激增、无线技术的扩展、电子商务和其他电子服务的爆炸式增长以及市场上新参与者的增加（搜索引擎、内容提供商）都要求动态数字图书馆计划能够
南非耐药结核病成人患者的利奈唑胺群体药代动力学
摘要 利奈唑胺广泛用于治疗耐药结核病 (DR-TB)，但治疗指数较窄。为了指导剂量优化，我们旨在描述南非 DR-TB 患者的利奈唑胺群体药代动力学特征，并探索包括 HIV 合并感染在内的协变量对药物暴露的影响。数据来自一项随机对照试验和一项观察性队列研究中的药代动力学子研究，这两项研究均招募了患有耐药性肺结核的成年人。参与者接受了密集和稀疏血浆采样。我们使用非线性混合效应模型分析了利奈唑胺浓度数据，并进行模拟以估计推定的疗效和毒性目标的实现情况。共有 124 名参与者提供了 444 份血浆样本；116 名参与者的标准日剂量为 600 毫克，而 19 名参与者因不良事件将剂量减至 300 毫克。 61 名参与者为女性，71 名 HIV 阳性，平均体重为 56 公斤（四分位距 [IQR]，50 至 63）。在最终模型中，清除率和中心容积的典型值分别为 3.57 升/小时和 40.2 升。HIV 合并感染对利奈唑胺暴露没有显著影响。模拟显示，600 mg 剂量达到疗效目标（在 0.5 mg/L 的 MIC 水平下，游离、未结合药物部分的浓度-时间曲线下面积 [ f AU C 0 24 h = 最低抑菌浓度 ½ MIC . 119）的概率为 96%，但超过安全目标（谷值 h 24 h . 2mg = 升Þ）的概率为 56%。300 mg 剂量未达到足够的疗效暴露。我们的模型描述了南非 DR-TB 患者的利奈唑胺群体药代动力学，并支持在安全监测下每天服用 600 mg 剂量。
使用笨重的十字架基掺杂剂在无定形半导体聚合物中产生移动电荷载体
摘要：共轭聚合物是多种下一代电子设备中使用的多功能电子材料。这种聚合物的效用在很大程度上取决于其电导率，这既取决于电荷载体（极性）的密度和载体迁移率。载流子的迁移率又受极性柜台和掺杂剂之间的分离而在很大程度上控制，因为柜台可以产生库仑陷阱。在先前的工作中，我们显示了基于十二烷（DDB）簇的大掺杂剂能够减少库仑结合，从而增加晶状体（3-己基噻吩-2,5-二苯基）的载流子迁移率（P3HT）。在这里，我们使用基于DDB的掺杂剂研究化学掺杂的降级（RRA）P3HT的极化子 - 反子分离的作用，这是高度无定形的。X射线散射表明，DDB掺杂剂尽管大小较大，但在掺杂过程中可以部分订购RRA P3HT，并产生与DDB掺杂的RR P3HT相似的掺杂聚合物晶体结构。交替场（AC）霍尔测量值还确认了类似的孔迁移率。我们还表明，大型DDB掺杂剂的使用成功降低了无定形聚合物区域的极性和柜台的库仑结合，从而在RRA P3HT膜上呈77％的掺杂效率。DDB掺杂剂能够生产具有4.92 s/cm电导率的RRA P3HT膜，该值比3,5,6-Tetrafluoro-7,7,7,8,8-8,8-四乙酸氨基甲烷（F 4 TCNQ）（F 4 TCNQ），传统的载量约为200倍。这些结果表明，在共轭聚合物的无定形和半晶体区域量身定制掺杂剂，是增加可实现的聚合物电导率的有效策略，尤其是在具有随机区域化学的低成本聚合物中。结果还强调了掺杂剂的大小和形状对于产生能够在较少有序的材料中电导的库仑未结合的移动极性的重要性。
AXL和容易出错的DNA复制赋予耐药性，并提供治疗EGFR突变肺癌
抗生素耐药性细菌病原体是一个非常具有挑战性的问题。幽门螺杆菌是最广泛，最成功的人类病原体之一，因为它在世界一半的人群中分布，引起慢性和萎缩性胃炎，消化性溃疡，粘膜相关的淋巴样组织 - 淋巴瘤 - 淋巴瘤，甚至是胃腺癌。此外，它表现出对众多抗生素的抗性。幽门螺杆菌关键转录因子之一HP1043在调节必需细胞过程中起着基本作用。与其他细菌转录因子一样，HP1043不显示真核生物同源物。这些特征使HP1043成为发展新型抗菌策略的有前途的候选人。药物重新定位是药物开发中采用的相对较新的策略；测试对新目标的批准药物大大减少了此过程的时间和成本。组合的计算和体外方法进一步减少了要在体内测试的化合物的数量。我们的目标是确定能够防止HP1043结合DNA启动子的一部分。通过评估通过分子对接HP1043二聚体的结合能力在两个构象中，与DNA结合和未结合，从而达到了这一结果。采用包括MMGBSA分子动力学的临时管道，可获得七种药物。通过电泳迁移率转移测定法在体外测试了这些测定，以评估HP1043 - DNA相互作用。在其中，三个有希望的结果显示了HP1043的DNA结合活性的明显降低。总体而言，我们应用了一种计算方法，结合了结果的实验验证，以筛选幽门螺杆菌基本转录因子之一上的大量已知药物。这种方法允许快速减少测试的药物数量，并且药物重新定位方法大大降低了药物设计成本。鉴定的药物不属于同一药物类别，并且通过计算分析构成了不同的腔体，但都显示了DNA上HP1043结合活性的降低。
原创研究 美罗培南在重症脓毒症患者中达到目标和群体药代动力学，患者血清胰岛素水平保持或增加
目的：研究显示，肾功能正常或增强的重症患者存在美罗培南暴露不足的风险。尽管已发表了许多美罗培南群体药代动力学 (PK) 模型，但尚无大规模前瞻性群体 PK 研究，且研究样本丰富，重点关注最有可能达不到最佳药代动力学/药效学 (PK/PD) 目标的患者。因此，本研究旨在评估 PK/PD 目标实现情况，并使用美罗培南群体 PK 模型对肾功能正常或增强的脓毒症患者进行彻底的协变量筛选。患者和方法：在鲁汶大学医院重症监护病房 (ICU) 进行了一项单中心前瞻性观察性 PK 研究。对患有严重脓毒症或脓毒症休克并在 ICU 接受美罗培南治疗的患者进行筛选，以确定是否纳入。如果患者接受肾脏替代疗法或在 PK 取样当天根据慢性肾脏病流行病学协作方程估计的肾小球滤过率 < 70 mL/min/1.73m 2，则将其排除。成功达到 PK/PD 目标定义为未结合美罗培南谷浓度高于 2 mg/L 或 8 mg/L。使用 NONMEM7.4 进行群体 PK 建模。结果：总共纳入 58 名患者，在 70 个给药间隔内贡献了 345 份血浆样本。在所有给药间隔中，分别有 46% 和 11% 成功达到了 2 mg/L 和 8 mg/L 的目标。具有线性消除和个体间清除率变异性的二室群体 PK 模型最能描述美罗培南 PK。根据 Cockcroft-Gault 方程估计的肌酐清除率是群体 PK 分析中唯一保留的协变量。结论：本研究提供了有关肾功能保留或增强的重症患者美罗培南 PK 的详细见解。我们观察到 PK/PD 目标实现率较差，其中肾功能是唯一重要的协变量。试验注册：本研究在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT03560557）。关键词：重症监护、PK/PD、暴露、剂量优化、增强肾清除率