甲状腺甲状腺癌(MTC)是由甲状腺par骨C细胞引起的神经内分泌肿瘤。它占所有甲状腺恶性肿瘤的2%,占所有甲状腺结节的0.4-1.4%(1)。诊断时,MTC患者通常已经患有淋巴结受累和远处转移(分别为35%和13%的病例)。MTC I,II,III和IV患者的10年生存率分别为100%,93%,71%和21%(2)。一级治疗通常包括甲状腺自由基切除术和中央颈部淋巴结清扫术。通常需要其他治疗,尤其是在远处转移的患者中,但是细胞毒性化疗和放射治疗几乎没有效果(3)。MTC作为零星(75-80%)(SMTC)或遗传性肿瘤(HMTC)表示,是由于在traut(RET)突变期间重新排列的种系,作为多内分泌肿瘤2综合征(MEN2)的一部分。使用下一代靶向测序(NGS)对SMTC的分子表征,大约56%的患者携带体细胞RET突变,24%的患者具有RAS基因突变,而2%的患者具有涉及其他已知基因的突变,但约18%的测试对任何已知的遗传驱动器(4)。在参与SMTC的突变类型和患者的预后之间已经建立了关联:在携带体细胞RET突变,Met918THR(M918T)的患者中,情况要比具有其他RET突变的患者差,而在患有RAS基因突变的患者中,情况差(5)。管理高级SMTC仍然是一个挑战。cabozantinib和vandetanib仍然是治疗晚期MTC的最常用药物。因此,用于预后目的评估患者的基因突变状态是有用的,但更重要的是,更重要的是定向选择对高级形式的新型靶向治疗方法,例如高度选择性的RET抑制剂pralsetinib和selpercatinib,现在批准了用于治疗MTC(6),或crizotinib in n a al and crizotinib in n an Al art-race-rack-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk resk ress批准。不幸的是,在五名MTC患者中,遗传驱动因素仍然未知,因此很难确定其预后并确定可能的靶向疗法。酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)(Cabozantinib和Vandetanib)表现出可变程度的效率(8),但尚未证明可以提高整体存活率(9)。不幸的是,MTC通常对TKI具有抵抗力,从而降低了其效率,因此患者的预后恶化。这两种药物的耐受性通常也很差,因此治疗必须经常进行
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根据上述列表,合格的候选人应在规定的日期和时间上报告访谈,以及他们已经通过电子邮件/注册帖子向他们发送给他们的采访信中提到的原始文件。
该文档计划于2025年3月13日在联邦公报上发布,并在https://federalregister.gov/d/2025-04066上在线获取,并在https://govinfo.gov
Booking Holdings 是全球最大的在线旅行社,也是 Booking.com、priceline.com 和 OpenTable 等热门在线品牌背后的企业实体。Booking 继续受益于疫情后旅游业的复苏。最近一个季度,亚洲和欧洲需求的好转推动总预订量增长 9%。通过提供最多的预订房源选择,以及易于使用的在线/移动界面和图片/评论,供消费者做出明智的决定,该业务模式随着规模的扩大而得到改进。同样,该公司专注于发展其非标住宿 (AA)——类似于竞争平台 Airbnb 和 Vrbo 上提供的非酒店房源。AA 预订量的增长速度快于整体业务,现在占总预订量的 35%。作为仅有的两家全球规模的在线旅行社之一(另一家是 Expedia,它在我们的中型股投资组合中),它资产轻,拥有宽阔的经济护城河。该业务几乎不需要有形资本来运营,而且年度资本支出相对于 EBITDA 较低;因此,它是一台自由现金流机器。管理层已很好地分配了资本,专注于补充并购和股票回购的组合。随着业务在 COVID 后恢复正常,Booking 已向股东大量返还了多余资本。在过去一年中,该公司回购了 77 亿美元的股票,相当于回购收益率约为 6.4%,并设立了股息。
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该投资组合于 2014 年首次投资 ABB。当时,我们的一位分析师将该公司描述为一家过度多元化的企业集团,过去五年在收入增长、盈利能力和股价方面的表现不及同行。该公司经营不善,我们预计新管理层会解决这些问题。虽然问题已经得到解决,但需要两个管理团队和三位首席执行官才能实现扭转局面。这种转变使公司表现得比我们想象的要好。ABB 是过去十年欧洲最成功的工业转型之一。而且这项投资是有利可图的。自我们投资以来,ABB 的股价以美元计算每年复合增长率为 13%。2024 年,股价以瑞士法郎计算上涨 34%,以美元计算上涨 24%,成为去年回报的第四大贡献者。