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利用内皮唾液酸蛋白 (...) 针对活化的微环境
摘要 背景 由于缺乏合适的肿瘤特异性抗原，以及免疫抑制和促纤维化肿瘤微环境阻碍了 CAR-T 细胞的浸润、活性和持久性，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞靶向实体癌的应用受到限制。我们假设，靶向由肿瘤相关周细胞和血管周围癌症相关成纤维细胞强烈表达的内皮唾液酸蛋白 (CD248) 受体将避免这些挑战，并为 CAR-T 细胞疗法提供令人兴奋的抗原，因为靶细胞与肿瘤血管距离很近，正常组织中内皮唾液酸蛋白表达有限，并且内皮唾液酸蛋白敲除小鼠缺乏表型。方法我们从三种免疫活性小鼠品系 BALB/c、FVB/N 和 C57BL/6 中生成了内皮唾液酸蛋白靶向的 E3K CAR-T 细胞。评估了 E3K CAR-T 细胞组成（CD4 + / CD8 + 比例）、体外对内皮唾液酸 + 和内皮唾液酸 – 细胞的活性，以及在同源肿瘤模型以及未接受肿瘤治疗的健康和受伤小鼠和携带肿瘤的内皮唾液酸基因敲除小鼠中的体内扩增和活性。结果 E3K CAR-T 细胞在体外对小鼠和人类内皮唾液酸 + 细胞均有活性，但对内皮唾液酸 – 细胞无活性。过继转移的 E3K CAR-T 细胞在内皮唾液酸基因敲除小鼠、未接受肿瘤治疗的内皮唾液酸野生型小鼠或伤口愈合模型中均无活性，表明不存在脱靶和在靶/脱肿瘤活性。相比之下，将 E3K CAR-T 细胞过继转移到携带同基因乳腺癌或肺癌系的 BALB/c、FVB/N 或 C57BL/6 小鼠体内，会耗尽肿瘤基质中的靶细胞，导致肿瘤坏死增加、肿瘤生长减缓和转移性生长显著受损。结论这些数据共同强调了内皮唾液酸蛋白是 CAR-T 细胞疗法的可行抗原，并且靶向与肿瘤血管密切相关的基质细胞可避免 CAR-T 细胞不得不在严酷的免疫抑制肿瘤微环境中生存。此外，E3K CAR-T 细胞识别和靶向小鼠和人内皮唾液酸蛋白 + 细胞的能力使人性化和优化的 E3K CAR 成为适用于多种实体瘤类型临床开发的有希望的候选药物。
荷兰急性呼吸道感染监测
COVID-19 COVID-19 是由 SARS-CoV-2 病毒感染引起的。该病通常表现为呼吸道症状、呼吸急促和/或发烧。2020 年 1 月 30 日，世界卫生组织宣布 SARS-CoV-2 为国际关注的突发公共卫生事件 (PHEIC)。2023 年 2 月，荷兰疫情管理小组 (OMT) 宣布 SARS-CoV-2 的 Omicron 亚型已进入地方性流行阶段。2023 年 5 月 5 日，世界卫生组织正式宣布 COVID-19 不再是 PHEIC。在 SARS-CoV-2 野生型之后，世界卫生组织宣布了几种值得关注的变体 (VoC)（Alpha、Delta 和 Omicron）。自 2022 年 1 月以来，已为 Omicron SARS-CoV-2 变体建立了不同的亚型。本报告中的 COVID-19 监测概述包括来自社区监测 (Infectieradar)、废水监测、全科医生 (GP) 哨点监测、病毒学实验室监测和医院监测（通过 LCPS）的数据。有关 COVID-19 疫苗接种有效性和覆盖率的更多信息，请参阅荷兰国家免疫计划年度报告。流感流感是一种由流感病毒感染引起的急性呼吸道疾病。大多数患者康复很快，但流感病毒感染会导致严重疾病，尤其是在老年人和有潜在疾病的患者中。人类季节性流感病毒每年都会引发流行病，通常发生在北半球和南半球的冬季。人类大多数流感病毒感染是由甲型和乙型流感病毒引起的。丙型流感病毒感染几乎不会引起任何症状或症状很轻微，通常不需要检测。根据病毒表面的蛋白质，甲型流感病毒可分为多种亚型：血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA)。HA 和 NA 蛋白的不同组合会产生各种亚型，例如 H1N1pm09 和 H3N2，它们是目前引起季节性流行病的亚型。根据 HA 的基因编码，乙型流感病毒可分为多种遗传谱系。虽然两种乙型流感病毒谱系（B/Yamagata/16/88 和 B/Victoria/2/87）已同时传播，但自 2020 年 3 月以来，尚未确认 B/Yamagata 谱系传播 (1)。甲型和乙型流感病毒都在不断变异，这可能导致微小的抗原变化，从而导致逃避现有的天然或疫苗诱导的免疫力，
BRAF 突变转移性结直肠癌的联合靶向治疗：我们已经到达终点了吗？
临时疗效、安全性和亚组分析表明，encorafenib 加西妥昔单抗 (9.3 个月；95% CI：8.0–11.3) 的中位总生存期 (mOS) [风险比 (HR) =0.60；95% 置信区间 (CI)：0.48–0.77] 显著改善，而对照组 (5.9 个月；95% CI：5.1–7.1) 则未达到这一水平。如前所述，在 encorafenib-西妥昔单抗中添加 binimetinib 并未进一步改善结果，mOS 均为 9.3 个月 (95% CI：8.2–10.8)。与对照组相比，encorafenib-西妥昔单抗组合疗法在所有亚组中的 mOS 均较优。恩科拉非尼-西妥昔单抗的确诊客观缓解率 (ORR) 为 20%，恩科拉非尼-西妥昔单抗-比尼替尼为 27%，对照组为 1.8%。此外，与标准治疗组相比，恩科拉非尼-西妥昔单抗组合可显著改善患者报告的生活质量评估 (16)。在毒性方面，两种研究组合均被认为是可以耐受的，但双联组合比三联组合和对照组更佳，≥ 3 级不良事件发生率分别为 57%、66% 和 64% (1)。有趣的是，与之前报告的单药恩科拉非尼或西妥昔单抗相比，恩科拉非尼和西妥昔单抗组合的皮肤病不良事件发生的频率和严重程度明显降低。接受 encorafenib-西妥昔单抗治疗的患者中，仅 5% 报告出现任何级别的掌跖红肿感觉异常综合征，而接受单一药物 encorafenib 治疗的患者中有 67% 报告出现这种不良事件，接受西妥昔单抗治疗的患者中有 82% 出现任何级别的丘疹脓疱性皮疹，而接受 encorafenib-西妥昔单抗治疗的患者中有 45% 出现痤疮样皮炎或任何其他形式的皮疹 (1,17,18)。此外，≥ 3 级皮疹、掌跖红肿感觉异常综合征或痤疮样皮炎的发生率仅为 1%，而接受西妥昔单抗单药治疗的患者中发生率 >20% (1,18)。BRAF 抑制剂和抗 EGFR 靶向抗体对彼此的皮肤毒性具有明显的保护作用，这似乎与这些药物在健康 BRAF 野生型皮肤组织中的相反作用一致。抗 EGFR 抗体也会抑制皮肤组织中的 MAPK 信号传导，从而引起皮肤不良事件，而 BRAF 抑制剂则通过矛盾地激活 MAPK 通路来抵消这种影响，因此联合使用时可能会降低皮肤毒性 (19,10)。
XBB的安全性和免疫原性1.5含mRNA疫苗
参考文献1。US FDA。更新了Covid-19-19疫苗，用于美国从2023年秋季开始使用。（2023年6月17日访问，访问https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/updated-covid-19- vaccines-sacines-use-use-us-united-states-beginning-beginning-fall-2023。）2。Jackson LA，Anderson EJ，Rouphael Ng等。 针对SARS-COV-2-初步报告的mRNA疫苗。 n Engl J Med 2020; 383：1920-31。 3。 Gilbert PB，Montefiori DC，McDermott AB等。 免疫相关性分析mRNA-1273 Covid-19疫苗疗效临床试验。 科学2022; 375：43-50。 4。 Chalkias S，Whatley J，Eder F等。 野生型单价和Omicron Ba.4/Ba.5 Ba.5 Ba.5 Ba.5 Covid-199 mRNA疫苗的分析：2/3阶段试验临时结果自然医学2023。 doi：10.1038/s41591-023-02517-y; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37653342。 5。 Chalkias S，Harper C，Vrbicky K等。 针对COVID-19的含二价抗球助力疫苗。 n Engl J Med 2022; 387：1279-91。 6。 Chalkias S，Harper C，Vrbicky K等。 针对COVID-19的二价抗球助力疫苗的三个月抗体持久性。 nat Commun 2023; 14：5125。 https://doi.org/10.1038/S41467-023-38892-W。 7。 Yamasoba D，Uriu K，Plianchaisuk A等。 SARS-COV-2 OMICRON XBB.1.16变体的病毒学特征。 柳叶刀感染DIS 2023; 23：655-6。 8。 CDC。 covid数据跟踪器：变体比例。 2023。 9。 2023。Jackson LA，Anderson EJ，Rouphael Ng等。针对SARS-COV-2-初步报告的mRNA疫苗。n Engl J Med 2020; 383：1920-31。3。Gilbert PB，Montefiori DC，McDermott AB等。免疫相关性分析mRNA-1273 Covid-19疫苗疗效临床试验。科学2022; 375：43-50。4。Chalkias S，Whatley J，Eder F等。野生型单价和Omicron Ba.4/Ba.5 Ba.5 Ba.5 Ba.5 Covid-199 mRNA疫苗的分析：2/3阶段试验临时结果自然医学2023。doi：10.1038/s41591-023-02517-y; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37653342。5。Chalkias S，Harper C，Vrbicky K等。针对COVID-19的含二价抗球助力疫苗。n Engl J Med 2022; 387：1279-91。6。Chalkias S，Harper C，Vrbicky K等。针对COVID-19的二价抗球助力疫苗的三个月抗体持久性。nat Commun 2023; 14：5125。 https://doi.org/10.1038/S41467-023-38892-W。 7。Yamasoba D，Uriu K，Plianchaisuk A等。 SARS-COV-2 OMICRON XBB.1.16变体的病毒学特征。 柳叶刀感染DIS 2023; 23：655-6。 8。 CDC。 covid数据跟踪器：变体比例。 2023。 9。 2023。Yamasoba D，Uriu K，Plianchaisuk A等。SARS-COV-2 OMICRON XBB.1.16变体的病毒学特征。柳叶刀感染DIS 2023; 23：655-6。8。CDC。 covid数据跟踪器：变体比例。 2023。 9。 2023。CDC。covid数据跟踪器：变体比例。2023。9。2023。（2023年8月31日访问，请访问https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions。）跟踪SARS-COV-2变体。2023年8月30日在https://www.who.int/activities/tracking-sars-cov-2-ariants访问。）10。CDC。 更新SARS COV-2变体BA.2.86。 2023。 （2023年8月30日访问，https://www.cdc.gov/respiratory-viruess/whats-new/covid-19-variant-2023-08-08-30.html。） 11。 协变量。 变体/突变的概述。 2023。 （2023年8月18日访问，https://covariants.org/variants。） 12。 Lasrado N，Collier A-R，Hachmann N等。 SARS-COV-2 OMICRON子变量BA.2.86中和中和逃脱。 Biorxiv 2023：2023.09.04.556272。 https://doi.org/10.1101/2023.09.04.556272。CDC。更新SARS COV-2变体BA.2.86。2023。（2023年8月30日访问，https://www.cdc.gov/respiratory-viruess/whats-new/covid-19-variant-2023-08-08-30.html。）11。协变量。变体/突变的概述。2023。（2023年8月18日访问，https://covariants.org/variants。）12。Lasrado N，Collier A-R，Hachmann N等。SARS-COV-2 OMICRON子变量BA.2.86中和中和逃脱。Biorxiv 2023：2023.09.04.556272。 https://doi.org/10.1101/2023.09.04.556272。
crispr-介导的肉桂酸 - COA还原酶4的突变，在Allohexaploid oiled Crop Camelina sativa中揭示了其在抗性中的关键作用
背景：硬化菌核（SS）是一种广泛的宿主范围，可影响400多种植物物种。ss cys camelina sativa（CS）的茎腐病疾病是一种适用于低输入作物和工业油属性的Allohexaploid crucifer物种，适用于生物燃料和润滑剂。组织化学和分子研究已将C. sativa中的SS抗性与细胞壁木质化联系起来（Eynck等，2012），并报道了CSS抗性线CN114263中的Cinnamoyl-COA还原酶4（CSCCR4）基因的组成型表达。现代繁殖工作（例如基因编辑）需要改善商业线条，并限制农作物损失的风险，这对生产者来说是重要的。目的：为了研究单极生物合成的重要性以及CSCCR4在Camelina对SS耐药性中的作用，我们使用CRISPR/CAS9介导的基因编辑产生了CN114263 Camelina系的CSCCR4敲除突变体。材料和方法：三十T1植物是通过花卉浸入转化产生的，然后是草甘膦喷雾，该植物在筛选程序的第一步中使用，并通过PCR方法确认。使用数字液滴PCR（DDPCR）确定T1和T2祖细胞中T1和T2祖细胞中的T-DNA拷贝数变化T-DNA CNV，并且通过下降测定技术对T1和T2代的CSCCR4同源物的三个副本中的三个副本中的突变发生。为确保T2植物中的突变体是真实的，对其中三个的cas9/ grna特异性裂解点侧面进行了topo ta测序。在T2代生成中，筛选了CSCCR4基因中的潜在突变。结果：在T1代中，确认了25种植物，这些植物在相应的Camelina基因组中具有1至9个TNA拷贝。在CSCCR4的三个副本中证明了各种类型的突变，包括插入和缺失。实际上，CRISPR系统可以分别在编号T2-Plant 10，T2-Plant 15和T2-Plant 19的事件中删除一个，两或三个副本。T3-plant 19在上一代中所有版本的CSCCR4中表现出突变具有易感性的螺旋杆菌侵袭，并保留为实际CSCCR4突变体材料，以进一步研究骆驼 - 螺旋菌相互作用。CSCCR4中的突变是通过容易出错的非同源端连接（NHEJ）核DNA修复途径发生的。ss挑战早期开花的T3一代。与WildType对照母体CN114263相比，在CSCCR4位置217处的突变的T3植物在CSCCR4位置217处的过早停止密码子受到了损害。结论：使用DDPCR很容易识别T1和T2祖细胞中CSCCR4同源物中的T-DNA CNV和突变的发生。我们说明，CRISPR/CAS9介导的突变是一种体面的技术，可以用来加快突变线的发展，可以帮助您弄清CSCCR4基因在防御：sativa C. c. c. c.c。sativa中的活性，作为前瞻性石油种植作物的生物柴油生产。