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miR-99b-5p在小胶质细胞中对ZBP1的调节控制小鼠精神分裂症症状的发展
当前的精神分裂症治疗方法主要集中在基因组的蛋白质编码部分上。在这种情况下，microRNA的角色受到了更少的关注。在本研究中，我们分析了精神分裂症患者的血液和尸体后大脑中的微肿瘤组，表明在前额叶皮层和患者血液中miR-99b-5p的表达都被下调。降低小鼠中的miR-99b-5p量会导致精神分裂症样表型和与小胶质细胞突触修剪有关的炎症过程。小胶质miR-99b-5p填充的闪光反应需要Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），我们将其识别为一种新型的miR-99b-5p靶标。反义寡核苷酸针对ZBP1改善miR-99b-5p抑制作用的病理作用。我们的发现表明，小胶质细胞中新型的miR-99b-5p-ZBP1途径可能有助于精神分裂症的发病机理。
ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性凋亡引起炎症
Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）在抗病毒免疫和炎症反应的调节中具有重要功能。ZBP1通过直接参与和激活RIPK3诱导坏死性，但是，ZBP1诱导炎症的机制，尤其是RIPK1的作用以及不可用的RIPK1和细胞死亡依赖性信号的作用仍然难以捉摸。在这里，我们表明ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死作用和RIPK1-Caspase-8介导的角质细胞中的RIPK3介导的坏死性凋亡引起皮肤炎症。ZBP1通过触发角质形成细胞坏死性诱导的FADD诱导小鼠诱导TNFR1非依赖性皮肤肿瘤。此外，小鼠表皮中C末端截短的组成性活性ZBP1（ZBP1CA）的转基因表达导致皮肤炎症，这仅通过消除RIPK3-MLKL依赖性坏死而部分抑制，并通过Mlklkl和Caspase-8的合并效率完全预防。重要的是，ZBP1CA诱导了caspase-8介导的皮肤肿瘤，依赖于rhim依赖但激酶活性与无关的RIPK1信号传导。此外，ZBP1CA诱导的皮肤中的炎性细胞因子产生被完全阻止了对ZBP1的细胞死亡 - 独立的独立促启动功能的凋亡和坏死性抑制。共同表明，ZBP1通过激活坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性细胞凋亡而诱导炎症。
DNA修复蛋白、多核苷酸激酶和溶胶的丢失
摘要 DNA 损伤与 1 型干扰素 (T1IFN) 反应的刺激有关。本文，我们表明，DNA 修复蛋白多核苷酸激酶/磷酸酶 (PNKP) 在多种细胞系中的下调会导致 ST A T1 的强烈磷酸化、干扰素刺激基因的上调和细胞质 DNA 的持续积累，所有这些都是激活 T1IFN 反应的指标。此外，这不需要通过电离辐射诱导损伤。相反，我们的数据表明，活性氧 (ROS) 的产生与 PNKP 损失协同作用，增强 T1IFN 反应，并且 PNKP 的损失会严重损害线粒体 DNA (mtDNA) 的完整性。线粒体DNA的消耗或用ROS清除剂处理PNKP消耗的细胞可消除T1IFN反应，表明线粒体DNA是增强T1IFN反应所需的胞浆DNA的重要来源。STING信号通路是导致PNKP消耗细胞中促炎基因特征增加的原因。虽然反应依赖于ZBP1，但cGAS仅对某些细胞系的反应有贡献。我们的数据对癌症治疗具有重要意义，因为PNKP抑制剂有可能刺激免疫反应，也有可能刺激与PNKP突变相关的神经系统疾病。
表征病理相关的人类肺上皮细胞中针对 SARS-CoV-1 和 -2 感染的时间和整体宿主先天免疫反应
严重急性呼吸综合征冠状病毒 1 (SARS-CoV-1) 和 2 (SARS-CoV-2) 是已在世界范围内造成大量发病率和死亡率的 β 冠状病毒 (β-CoV)。因此，更好地了解宿主对 β-CoV 的反应将有助于深入了解这些病毒的发病机制，从而确定医疗对策的潜在目标。在本研究中，我们的目标是使用系统生物学方法探索 SARS-CoV-1 和 -2 感染在病理相关的人肺上皮细胞 (Calu-3/2B4 细胞) 中随时间引发的先天免疫反应的规模和范围。在 β-CoV 或模拟感染 Calu-3/2B4 细胞后 12、24 和 48 小时提取的总 RNA 进行 RNA 测序和功能富集分析，以选择感染后表达显着调节的基因。结果表明，SARS-CoV-1 和 -2 在病理相关的人肺上皮细胞中刺激了相似但不同的先天抗病毒信号通路。此外，我们发现许多与病毒生命周期、干扰素和干扰素刺激基因 (ISG) 相关的基因在多个时间点上调。基于它们在被 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 和 Omicron BA.1 感染后的显著调节，四种 ISG，即骨髓基质细胞抗原 2 ( BST2 )、Z-DNA 结合蛋白 1 ( ZBP1 )、CXC 基序趋化因子配体 11 ( CXCL11 ) 和干扰素诱导的跨膜蛋白 1 ( IFITM1 )，被确定为针对 β -CoV 的潜在药物靶点。我们的研究结果表明，这些基因通过先天免疫反应直接或间接影响病原体，使其成为宿主定向抗病毒药物的潜在靶点。总之，我们的结果表明，SARS-CoV- 1 和 SARS-CoV-2 感染对宿主先天免疫反应产生不同的影响。
研究NSP15氨基末端结构域在NSP15功能，病毒复制和发病机理中的作用
图19。筛选病毒感染期间的内向功能丧失...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................利用原位HA标签的NSP15病毒...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Interactions Between Nsp15 and RTC Co-factor Nsp8 were Not Disrupted by the E3K Mutation ........................................................................................................... 64 Figure 22.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。 .................................................................... 65 Figure 23. NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24. MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。 MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26. Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27. SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。.................................................................... 65 Figure 23.NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24.MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26.Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD突变体在IAT2中诱导早期，稳健的ISG表达。............................................................................................................................. 71 Figure 29.丧失内向活性的丧失会引起感染BMDMS的转录组轮廓的急剧变化。............................................................................................ 72 Figure 30.NSP15突变病毒在BMDM感染过程中诱导了几种IFN和DSRNA传感器基因的表达。......................................................................... 73 Figure 31.在NSP15突变病毒感染期间，参与坏死途径的基因被上调。................................................................................................... 73 Figure 32.NSP15突变病毒诱导ZBP1依赖性坏死性................................................................................................................................................................................... 74图33。Nsp15 Mutant Viruses Induce ZBP1-independent Apoptosis and Necroptosis ....................................................................................................................................... 76 Figure 34.C57BL/6 Mice Infected with Nsp15 NTD Mutant Viruses Do Not Lose Weight ....................................................................................................................................... 77