摘要:在许多生物体中,生物分子与碳酸钙的各种表面都有良好的相互作用。在这项工作中,我们考虑了天冬氨酸 (Asp) 衍生物与方解石的相互作用,作为复杂生物分子的模型。利用动力学生长实验,我们研究了 Asp、Asp 2 和 Asp 3 对方解石生长的抑制作用。这需要确定阶梯钉扎生长模式以及评估这三种物质与方解石晶体的吸附常数和结合自由能。将后者的值与从完全原子分子动力学模拟中获得的自由能曲线进行比较。当在模型中使用平坦的 (104) 方解石表面时,测量的结合能趋势很难再现。然而,一个更现实的模型由一个带有边缘和角的岛的表面组成,产生的结合能与实验结果非常吻合。令人惊讶的是,我们发现大多数结合模式都涉及带正电的铵基团。此外,虽然也经常观察到带负电荷的羧酸基团的附着,但它总是被等量或更多羧酸盐的水溶剂化所平衡。这些影响在方解石的所有特征上都观察到,包括边缘和角落,后者与对 Asp 衍生物的主导亲和力有关。由于这些特征也正是晶体生长的活性位点,实验和理论结果强烈指向生长抑制机制,即这些位点被阻塞,阻止溶解离子进一步附着并停止进一步生长。
此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 10 月 24 日发布。;https://doi.org/10.1101/2024.05.20.24307032 doi: medRxiv preprint
• ARs requiring dosage interruption in ≥2.0% of patients who received KRAZATI included diarrhea, nausea, vomiting, abdominal pain, dizziness, headache, pneumonia, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, dyspnea, fatigue, pleural effusion, rash, anemia, electrocardiogram QT延长,血液胆红素增加,血肌酐增加,食欲降低,脱水,出血,低磁性血症,脂肪酶增加,肌肉无力,肌肉无力,肌肉骨骼疼痛和去虫剂量降低,导致35%的患者
NCSLC 中单药使用:最常见的不良反应(≥ 25%)为恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。最常见的(≥ 2%)3 级或 4 级实验室异常为淋巴细胞减少、血红蛋白减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、低钾血症、低钠血症、脂肪酶升高、白细胞减少、中性粒细胞减少和碱性磷酸酶升高。(6.1) CRC 中与西妥昔单抗联合使用:最常见的不良反应(≥ 25%)为皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲下降、水肿、贫血和咳嗽。最常见(≥ 2%)3 级或 4 级实验室异常是淋巴细胞减少、钾减少、镁减少、血红蛋白减少、天冬氨酸氨基转移酶增加、脂肪酶增加、白蛋白减少和丙氨酸氨基转移酶增加。(6.1)
在NCSLC中使用的单一药物:最常见的不良反应(≥25%)是恶心,腹泻,呕吐,疲劳,肌肉骨骼疼痛,肝毒性,肾脏障碍,肾功能障碍,肾功能障碍,水肿,呼吸症,呼吸困难和食欲减少。最常见的(≥2%)3级或4级实验室异常是淋巴细胞降低,血红蛋白降低,丙氨酸氨基转移酶增加,天冬氨酸氨基转移酶,低血压血症,低钠血症,下产量下降,低脂酶,脂肪酶,脂肪酶增加,降低的白细胞和中等含量的磷酸化磷酸盐和磷酸化量减少。(6.1)与CRC中的西妥昔单抗结合:最常见的不良反应(≥25%)是皮疹,恶心,腹泻,呕吐,呕吐,疲劳,肌肉骨骼疼痛,肝毒性,肝毒性,头痛,头痛,皮肤干燥,腹部疼痛,腹痛,腹痛,食欲减少,edema,dema,dema,andemia和cough。最常见的(≥2%)3级或4级实验室异常是减少淋巴细胞,减少钾,镁降低,降低镁,血红蛋白降低,天冬氨酸氨基转移酶,脂肪酶增加,降低,降低蛋白质和丙氨酸氨基蛋白蛋白蛋白转移酶的增加。(6.1)
ALD . . . . . . . . . . . . . . . . . . 酒精性肝病 ALF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 急性肝衰竭 ALP . . . . . . . . . . . . . . . . . 碱性磷酸酶 ALT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 丙氨酸氨基转移酶 ANN . . . . . . . . . . . . . . ....................................................人工神经网络 APACHE II.......................................................................................................................急性生理与慢性健康评估 II AST.......................................................................................................................................天冬氨酸转氨酶 AUROC.......................................................................................................................................接收者操作曲线下面积
结果:与 <65 岁的患者相比,≥65 岁患者的心脏病、肺病、肾病和神经系统疾病发生率更高;美国麻醉师协会评分 II-III 级更高;住院时间 (LOS) 更长;重症监护病房 (ICU) 住院时间更长。此外,≥65 岁患者的红细胞压积、血红蛋白、血小板和白蛋白水平低于 <65 岁患者,而≥65 岁患者的尿素、肌酐和总胆红素水平高于 <65 岁患者。白细胞计数、C 反应蛋白、天冬氨酸转移酶和胆红素水平升高,以及红细胞压积、血红蛋白和白蛋白水平降低,与较长的 LOS 和 ICU 住院时间相关。此外,天冬氨酸转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、直接胆红素和总胆红素水平升高与并发症发生率增加有关。研究期间未观察到死亡病例。
在《细胞》杂志发表的一项研究中,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心朱树嘉团队与中国科学院上海药物研究所李阳团队解析了成年哺乳动物大脑皮层和海马体中内源性N-甲基-ᴅ-天冬氨酸受体(eNMDAR)的组装和结构。
缩写:EGFR=表皮生长因子受体;ERK=细胞外信号调节激酶;G12A=位置 12 的甘氨酸突变为丙氨酸;G12C=位置 12 的甘氨酸突变为半胱氨酸;G12D=位置 12 的甘氨酸突变为天冬氨酸;G13D;位置 13 的甘氨酸突变为天冬氨酸;G12R=位置 12 的甘氨酸突变为精氨酸;G12S=位置 12 的甘氨酸突变为丝氨酸;G12V=位置 12 的甘氨酸突变为缬氨酸;GDP=鸟苷二磷酸;GTP=鸟苷三磷酸;HRAS=Harvey 大鼠肉瘤病毒;KRAS=Kirsten 大鼠肉瘤病毒;LY=LY4066434; MEK=丝裂原活化蛋白激酶;NRAS=神经母细胞瘤 RAS 病毒致癌基因同源物;RAF=快速加速纤维肉瘤;RTK=受体酪氨酸激酶。参考文献:1. Kano Y 等人。Nat Commun。2019;10(1):224。2. Hofmann MH 等人。Cancer Discov。2022;12(4):924-937。3. Ostrem JML 等人。Nat Rev Drug Discov。2016;15(11):771-785。4. Prieto Vallejo L 等人。海报展示于:AACR 2023。摘要 B116。
1L一线2L二线ADA抗药物抗体吸收,分布,新陈代谢,消除AE不良事件ALT ALT丙氨酸氨基转移酶Aspartate aspartate氨基转移酶API API API活性药物活性药物ATC ATC解剖学化学化学分类系统AUCAUD AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATION AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATINE AUCMATION AUC AUCMATION AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AR A A AR缩减为4 curve for the 24-hour dosing interval BCS Biopharmaceutics classification system BSC Best supportive care CI Confidence interval C max Maximum observed plasma/serum concentration of drug CRC Colorectal cancer CYP Cytochrome P450 DDI Drug-drug interaction DOR Duration of response ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EGFR Epidermal growth factor receptor EMA European Medicines Agency ER Exposure-response ERA Environmental risk assessment FDA Food and Drug Administration (USA) GLP Good Laboratory Practice HPLC High-performance liquid chromatography HR Hazard ratio IC/EC 50 Half-maximal inhibitory/effective concentration ICH International Council for Harmonisation Ig Immunoglobulin INN International non-proprietary name ITT Intention-to-treat LoQ List of Questions MAH Marketing Authorisation Holder Max Maximum mCRC Metastatic colorectal cancer Min Minimum MRHD Maximum recommended human dose MTD Maximum tolerated dose N/A Not applicable NCCN National Comprehensive Cancer Network NO(A)EL No observed (adverse) effect level ORR Objective response rate OS Overall survival PBPK Physiology-based pharmacokinetics PD Pharmacodynamics PFS Progression-free survival PIP Paediatric Investigation Plan (EMA) PK Pharmacokinetics PopPK Population pharmacokinetics PSP Pediatric study plan (US fda)QD每天