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ataxin-2在新陈代谢和时钟基因之间的十字路口的下丘脑中
atxn2基因编码ataxin-2，位于肥胖症的特质基因座中。atxn2敲除（KO）小鼠是肥胖的，耐胰岛素；但是，这种表型的原因仍然未知。此外，一些发现表明ataxin-2是代谢调节剂，但是该蛋白在下丘脑中的作用从未研究过。这项工作的目的是了解下丘脑中的Ataxin-2调节是否可以在代谢调节中发挥作用。ataxin-2在C57BL6/ ATXN2 KO小鼠的下丘脑中过表达/重新建立了喂食或高脂饮食（HFD）。通过对ataxin-2编码的慢病毒载体的立体定位注射来实现此递送。我们首次显示HFD降低了小鼠下丘脑和肝脏中的ataxin-2水平。特异性下丘脑性触及2过表达可防止HFD诱导的肥胖症和胰岛素抵抗。ataxin-2在ATXN2 KO小鼠中重新建立，改善了代谢功能障碍而没有改变体重。此外，我们观察到ATXN2 KO中的时钟基因表达改变，这可能是代谢功能障碍的原因。有趣的是，Ataxin-2下丘脑的重建救出了这些昼夜节律。因此，下丘脑中的ataxin-2是体重，胰岛素敏感性和时钟基因表达的决定因素。ataxin-2通过调节时钟基因在昼夜节律中的潜在作用可能是调节代谢的相关机制。总的来说，这项工作表明下丘脑Ataxin-2是代谢法规的新参与者，这可能有助于发展新陈代谢疾病的新策略。
小脑和神经发育障碍
小脑发育缺陷越来越多地被认为是神经发育障碍 (NDD) 的风险因素，例如注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、自闭症谱系障碍 (ASD) 和精神分裂症。自闭症患者的小脑异常以及人类患者中发现的一系列基因突变都影响小脑回路，特别是浦肯野细胞，并与运动功能、学习和社交行为缺陷有关；这些特征通常与自闭症和精神分裂症有关。然而，NDD（例如 ASD 和精神分裂症）还包括系统性异常，例如慢性炎症、异常昼夜节律等，这些无法通过仅影响小脑的病变来解释。在这里，我们汇集了支持小脑功能障碍在 NDD 中的作用的表型、回路和结构证据，并提出转录因子类视黄酸相关孤儿受体 α (ROR α) 提供了在 NDD 中观察到的小脑和系统异常所缺失的环节。我们介绍了 ROR α 在小脑发育中的作用，以及由于 ROR α 缺乏而发生的异常如何解释 NDD 症状。然后，我们重点关注 ROR α 如何与 NDD（特别是 ASD 和精神分裂症）相关联，以及其多种脑外作用如何解释这些疾病的全身成分。最后，我们讨论了 ROR α 缺乏如何通过诱发小脑发育缺陷（进而影响下游靶点）以及其对炎症、昼夜节律和性别二态性等脑外系统的调节，成为 NDD 的驱动力。
轮班工作时间改变免疫细胞调节并加速衰老过程中的认知障碍
所有小鼠在固定 LD 12:12 周期中活动节律的同步都很稳定，但在暴露于偏移 LD 周期时，活动节律的同步会完全受损。即使在“治疗后”暴露于标准 LD 12:12 条件时，偏移 LD 小鼠的重新同步也以同步模式改变和活动开始时间的日常变化增加为标志，这种变化一直持续到中年。这些明暗同步的改变与中年整个偏移 LD 小鼠组在 Barnes 迷宫测试中的显著受损密切相关，远早于在维持固定 LD 周期的老年（18-22 个月）动物中首次观察到认知衰退。结合昼夜节律失调对认知的影响，中年移位 LD 小鼠的特点是脾脏 B 细胞和表达激活标记 CD69 或炎症标记 MHC II 类不变肽 (CLIP) 的 B 细胞亚型显著扩增，脑膜淋巴管中 CLIP+、41BB-Ligand+ 和 CD74 + B 细胞差异增加，脾脏 T 细胞亚型改变，齿状回中小胶质细胞数量增加且功能状态改变。在移位 LD 小鼠中，脾脏 B 细胞的扩增与认知能力呈负相关；当 B 细胞数量较高时，巴恩斯迷宫的表现较差。这些结果表明，仅与早期接触轮班工作时间表相关的紊乱昼夜节律计时会加速衰老过程中的认知能力下降，同时改变大脑中免疫细胞和小胶质细胞的调节。
神经生理学综合和癫痫病的博士后 /工程师位置< / div>
主管：法国里昂，CRCN INSERM / WELLCOME研究员Vincent Magloire / Wellcome研究员，法国里昂。电子邮件：vincent.magloire@inserm.fr网站：https：//www.ibexlaboratory.com/项目标题：生理和癫痫脑状态期间神经调节剂的时空动力学。项目摘要：博士后/工程师的职位集成在惠康研究计划神经景观的框架内。尽管精力数十年，我们仍然无法准确预测癫痫发作。患者全天经历癫痫发作变化的倾向，受大脑状态的影响。因此，癫痫发作不仅取决于可预测的昼夜节律，而且还取决于随机大脑状态。神经元兴奋性的关键调节剂，即神经递质（NTS）和神经调节剂（NMS），也受到昼夜节律和大脑状态的强烈调节，因此通过跟踪其波动，我们应该能够更好地理解和预测癫痫发作。在这种情况下，我们有几个有关与睡眠 - 觉醒周期，昼夜节律以及与癫痫发作有关的与睡眠循环，昼夜节律以及压力相关的神经化学环境（神经肽和神经调节剂）的项目。该项目将在颞叶癫痫的啮齿动物模型中使用高级成像方法进行（例如多站点光度法）结合多个多摄影（EEG，EMG）和视频监测。该项目还将涉及对大型数据集的操纵，并可能与计算神经科学家合作开发机械神经模型。我们将利用新开发的遗传编码的神经递质指标和遗传编码的钙传感器来监测整天在对照和环尿动物中全天在不同大脑结构中所选NTS/NMS的细胞外波动和不同脑结构中的神经元活性。The candidate will also have the possibility to go to international meetings as well as do short stays abroad in particular at UCL, London where we have ongoing collaborations with the department of Clinical and Experimental Epilepsy ( https://www.ucl.ac.uk/ion/research/research-departments/department-clinical-and- experimental-epilepsy ).研究环境：我们的研究小组位于法国里昂的癫痫研究所和神经科学研究中心（研究小组：https：//www.ibexlaboratoration.com/; https：//wwwwww.crnl.fr/fr/fr/fr/equipe/tiger/tiger/）。我们嵌入了一个非常动态和协作的环境中，有更多450名成员在成像，电生理学，分子生物学和行为方面的专业知识，从亚细胞水平到认知和诊所（CRNL：https://wwwwww.crnl.fr）。我们有定期的期刊俱乐部和实验室会议以及有关神经科学主题广泛的研讨会。更普遍地，里昂是充满活力的国际城市，拥有3所大学，距巴黎（2H），日内瓦（〜1.5H）和马赛（Marseille）（〜1H）以及阿尔卑斯山和地中海的主要城市仅几个小时。
静息节奏与血糖之间的关联...
糖尿病是成年人口中常见的慢性病，是心血管疾病（CVD），肾衰竭，认知能力下降和死亡率的主要贡献者。据估计，超过10％的美国人口患有糖尿病[1]，糖尿病的总成本在2017年为3270亿美元[2]。最近几十年来，各个年龄段，性别和种族/族裔的糖尿病患者的普遍性大大增加[3]。相对于非西班牙裔白人，非西班牙裔黑人，西班牙裔和亚洲人的糖尿病差异也很大[4]。数十年的研究已经确定了糖尿病的生活方式风险因素，尤其是不健康的饮食和身体不活动。最近，昼夜节律的疾病已成为糖尿病的新风险因素[5]。静止的节奏包括在24小时内发生的睡眠，体育活动和久坐行为。这是昼夜节律内部节奏的中心行为表现，它在代谢组织（例如骨骼肌）中的Circadian时钟夹带中起着重要作用[6]。因此，昼夜节律的破坏与弱化和/或破坏的休息活性效率之间存在双向关系[6]。鉴于双向关系，努力训练如何干预静止运动节奏以改善代谢健康的努力已经获得了吸引力[7]。我们最近发现，多个静息参数，包括较低的振幅和较不健壮的总体节奏性，与老年男性的糖尿病的较高的患病和糖尿病发生率有关[10]。先前的几项研究已将24小时行为的静息模式与代谢功能障碍（例如，成人种群中的代谢功能障碍（例如，较高的体重指数（BMI），代谢综合征，血脂异常和糖尿病）相关联[8-10]。然而，将静息节奏特征和脱节的证据仍然有限。此外，几乎所有以前的研究都以白色为主的老年人进行，目前尚不清楚这些研究的发现如何推广到其他人群。鉴于在美国糖尿病中现有的种族差异[4]，重要的是研究更多样化的人群中静息节奏和糖尿病之间的关联。Using the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2011–2014, a nationally survey of the US population that oversampled racial/ethnic minority groups, we investigated the association between characteristics of rest-activity rhythms and multiple glycemic markers, including glycated hemoglobin (HbA1c), fasting glucose and insulin, homeostatic model assess- ment of insulin resistance （HOMA-IR），以及来自口服葡萄糖耐量测试（OGTT）的结果。由于样本大而多样化，我们还能够通过不同的年龄，性别，种族/种族和BMI群体来检查这种关联。
通过 RNA 引导的 Cas9 核酸酶精确编辑 OsPYL9 基因，通过调节昼夜节律和非生物胁迫反应蛋白来增强水稻 (Oryza sativa L.) 的抗旱性和产量
摘要：脱落酸（ABA）参与调控抗旱性，而吡巴克汀抗性样（PYL）蛋白被称为脱落酸受体。为了阐明水稻中脱落酸受体之一的作用，通过 CRISPR / Cas9 在水稻中诱变 OsPYL9。基于位点特异性测序筛选出缺乏任何脱落酸靶标和 T-DNA 的纯合和杂合突变体植物，并用于形态生理学、分子和蛋白质组学分析。在胁迫条件下，突变株似乎积累了更高的脱落酸、抗氧化活性、叶绿素含量、叶片角质层蜡质和存活率，而丙二醛水平、气孔导度、蒸腾速率和维管束则较低。蛋白质组学分析发现总共有 324 种差异表达蛋白 (DEP)，其中 184 种和 140 种分别上调和下调。OsPYL9 突变体在干旱和水分充足的田间条件下均表现出谷物产量增加。大多数与昼夜节律、干旱反应和活性氧有关的 DEP 在突变体植物中上调。京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 分析显示 DEP 仅参与昼夜节律，基因本体论 (GO) 分析表明大多数 DEP 参与对非生物刺激的反应以及脱落酸激活的信号通路。蛋白质 GIGANTEA、Adagio 样和伪反应调节蛋白在蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络中表现出更高的相互作用。因此，总体结果表明CRISPR / Cas9产生的OsPYL9突变体具有提高水稻抗旱性和产量的潜力。此外，全局蛋白质组分析为水稻抗旱的分子机制提供了新的潜在生物标记和理解。
Hawkmoth信息素转导涉及G蛋白 - ...
抽象的进化压力适应了昆虫化学效应，以适应其各自的生理需求和生态壁ni的任务。孤独的夜间飞蛾依靠他们的急性嗅觉在晚上找到伴侣。通过大多数未知的机制，以最大的灵敏度和高时间分辨率检测到信息素。虽然昆虫嗅觉受体的逆拓扑和与嗅觉受体共感染者的异构化表明通过气味门控受体 - 离子通道复合物的离子型转导，但矛盾的数据提出了扩增的G-protein-G-protein - 耦合的转导。在这里，我们在特定时间中使用了男性甘达·塞克斯塔·霍克莫斯（Manduca Sexta Hawkmoths）的信息素敏感性的体内尖端录制（REST与活动与活动）。由于嗅觉受体神经元在其信息素响应的三个连续时间窗口中区分了信号参数（phasic; tonic; tonic;晚期，持久），因此分别分析了各自的响应参数。G蛋白的破坏 - 偶联的转导和磷脂酶C的阻滞减少并减慢了霍克莫斯活动阶段的阶段反应成分，而不会影响活动和休息期间的任何其他响应。使用细菌毒素阻止Gαo或持续激活GαS的Gα亚基的使用细菌毒素的持续激活影响了变质的信息素反应，而靶向GαQ和Gα12/13的毒素却无效。 因此，可以通过考虑昼夜节律时间和独特的气味响应成分来解决有关昆虫嗅觉的差异。使用细菌毒素的持续激活影响了变质的信息素反应，而靶向GαQ和Gα12/13的毒素却无效。因此，可以通过考虑昼夜节律时间和独特的气味响应成分来解决有关昆虫嗅觉的差异。与这些数据一致，磷脂酶Cβ4的表达取决于Zeitgeber时间，这表明昼夜节律调节的代谢素信息素转导级联级联反应最大化霍克莫斯活性阶段的信息素转导的敏感性和时间分辨率。
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工作场所疲劳 - CSA 集团
由于现代工作、社会和个人压力的综合作用，人们正经历着前所未有的工作场所疲劳，这些压力可能包括高体力或脑力负荷、长时间工作、工作时间表对昼夜节律的干扰以及个人恢复性睡眠不足 [1-4]。本报告的目的是综合文献和环境扫描中的证据来定义工作场所疲劳，并确定与工作场所疲劳相关的现有国家和国际立法和最佳实践。报告还确定了加拿大工作场所的有前途的做法，并进行了差距分析，详细说明了对疲劳风险管理的国家标准或其他基于标准的解决方案（例如培训、评估工具、指南等）的需求。