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设计纳米结构核仁素结合肽用于三阴性乳腺癌干细胞内的细胞内药物输送
101 肽合成。使用 2-氯三苯甲基氯树脂，按照 104 Fmoc/t Bu 合成策略，手工合成 103 hv6pep、pw14、sCH9 和 p17 肽配体的羧基荧光素衍生物。使用二异丙基碳二酰亚胺 (DIC) 和 HOBt · H 2 O 作为偶联剂 105 进行肽延伸，并通过用 107 哌啶/DMF（2:8，v/v）处理进行 Fmoc 消除。肽序列延伸 108 完成后，将每个肽基树脂分成两部分。一部分 109 用直接连接到肽配体序列 N- 110 末端的羧基荧光素 (CF) 衍生化。另一部分，将 Fmoc-6-氨基己酸间隔基引入肽序列的 N 端，随后在先前消除 Fmoc 保护基后用 CF 进行修饰。通过用三氟乙酸 (TFA/H 2 O/TIS，95:2.5:2.5) 进行酸解处理，将肽从树脂上切下。采用收敛策略，使用两个受保护的肽片段 (片段 F3A (1-15) 和片段 F3B (16-30)) 合成了羧基荧光素化的肽配体 F3。两个肽片段均在 Liberty Lite 微波炉上合成
内切酶V的缺失可抑制化学诱发的肝细胞癌
内切核酸酶 V (EndoV) 是一种保守的肌苷特异性核糖核酸酶，其生物学功能未知。在这里，我们介绍了第一个缺乏 EndoV 的小鼠模型，该模型可以生存而没有明显异常。我们表明，内源性鼠 EndoV 可在体外裂解含肌苷的 RNA，尽管如此，一系列实验未能将其体内功能与此类转录本的处理联系起来。由于肝细胞癌 (HCC) 中的肌苷水平和腺苷到肌苷的编辑通常失调，我们在小鼠中化学诱导了 HCC。所有小鼠都患上了肝癌，然而，EndoV − / − 肿瘤明显比野生型肿瘤少且小。与人类 HCC 相反，在我们的模型中，腺苷脱氨酶 mRNA 表达和位点特异性编辑没有改变。 EndoV 的缺失不会影响肝肿瘤中的编辑水平，但是一些癌症相关基因的 mRNA 表达会降低。肌苷也存在于某些 tRNA 中，并且 tRNA 在应激过程中会被切割以产生信号实体。在 EndoV − / − 肝脏中，tRNA 碎片化失调，并且显然不依赖于肌苷。我们推测 EndoV 的肌苷核糖核酸酶活性在体内被禁用，但 RNA 结合可以促进转录本的稳定或蛋白质的募集以微调基因表达。EndoV − / − 肿瘤抑制
CRISPR 转录激活因子的特定调节......
摘要 细胞转录本编码了有关细胞身份和疾病状态的重要信息。响应 RNA 生物标志物而激活 CRISPR 有可能以时空精度控制 13 CRISPR 活性。这将能够将 CRISPR 活性限制在表达目标 RNA 生物标志物的特定细胞类型，同时防止其他细胞中出现不必要的活性。在这里，我们提出了一个简单而具体的平台，用于通过工程化脓性链球菌 Cas9 单向导 RNA (sgRNA) 来调节响应 RNA 检测的 CRISPR 活性。sgRNA 被设计成折叠成复杂的二级结构，在基态下抑制其活性。识别互补 RNA 后，工程化的 sgRNA 19 被激活，使 Cas9 能够发挥其功能。我们的方法使 CRISPR 20 在 HEK293T 细胞和斑马鱼胚胎中响应 RNA 检测而激活。迭代 21 设计优化允许开发用于生成能够检测所选 RNA 序列的 sgRNA 22 的计算工具。机制研究表明，工程 23 sgRNA 在 RNA 检测过程中被切割，并且我们确定了受益于 24 化学修饰的关键位置，以提高工程 24 sgRNA 在体内的稳定性。我们的传感器为使用 26 CRISPR 激活来响应内源性 RNA 生物标志物开发新的研究和治疗应用开辟了新的机会。 27
miR-139-5p 增强非小细胞肺癌对顺铂的敏感性……
摘要：化疗药物耐药性的产生阻碍了癌症的临床治疗。微小RNA (miRNA/miR) 已被证明在许多类型癌症的耐药性中起着至关重要的作用。先前报道称 miR-139-5p 与人鼻咽癌细胞和结直肠癌细胞的顺铂 (DDP) 敏感性有关。然而，miR-139-5p 对非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞 DDP 敏感性的影响和潜在机制尚未完全阐明。在本研究中，通过逆转录定量聚合酶链反应 (RT-qPCR) 和蛋白质印迹法检测 NSCLC 组织中 miR-139-5p 和同源框蛋白 Hox-B2 (HOXB2) 的表达。随后，研究了 miR-139-5p 对体外 NSCLC 细胞 DDP 敏感性的影响。使用 Cell Counting Kit-8 检测细胞增殖情况，Western blotting 检测 HOXB2、磷酸化 (p)-PI3K、p-AKT、caspase-3 和 cleaved-caspase-3 的蛋白表达，RT-qPCR 检测 miR-139-5p 的表达以及 HOXB2、PI3K、AKT 和 caspase-3 的 mRNA 表达水平。流式细胞术检测细胞凋亡率。结果表明，NSCLC 组织中 miR-139-5p 的表达显著低于癌旁组织。此外，miR-139-5p 通过调节 PI3K/AKT/caspase-3 信号通路，增加细胞凋亡，抑制 DDP 诱导的 NSCLC 细胞增殖。此外，HOXB2 被确定为
PE（刺茄子）编码一种细胞分裂素......
茄子是世界上最重要的蔬菜之一，有些品种有刺。这些刺出现在叶子、茎和果萼上，在栽培、收获和运输过程中带来挑战，使其成为一种不受欢迎的农艺性状。然而，人们对茄子刺形态发生的遗传机制仍知之甚少，这阻碍了遗传改良。在本研究中，遗传分析表明，刺形态发生由一个显性核基因控制，称为 PE（带刺茄子）。随后的批量分离子 RNA 测序 (BSR-seq) 和连锁分析初步将 PE 定位至 6 号染色体。然后该基因座被精细定位至 1109 株植物分离种群中 9233 bp 的间隔，仅含有一个候选基因 SmLOG1，它编码一种 LONELY GUY (LOG) 家族细胞分裂素生物合成酶。通过转录组和 qRT-PCR 进行的表达分析表明，SmLOG1 主要在未成熟的刺中表达。针对刺亲本系“PI 381159”中的 SmLOG1 进行的 CRISPR-Cas9 敲除实验消除了所有组织中的刺，证实了其在刺形态发生中的关键作用。SmLOG1 的序列分析仅在非编码区内精确定位了变异。我们从位于 SmLOG1 启动子内 − 735-bp 处的一个独特 SNP 开发了一个切割扩增多态性序列 (CAPS) 标记，发现与 190 个茄子种质中的刺变异有显著关联。这些发现增强了我们对控制茄子刺发育的分子机制的理解，并促进了使用标记辅助选择 (MAS) 培育无刺品种。
prevotella timonensis通过高糖苷酶和唾液酸酶活性降解阴道上皮糖蛋白
摘要细菌性阴道病（BV）是女性再生产地段的多数菌感染。bv的特征在于通过包括众所周知的gardnerella daginalis在内的多种厌氧菌替代与健康相关的乳杆菌物种。prevotella timonensis和prevotella bivia是在大量BV患者中发现的厌食症，但它们对疾病过程的贡献仍有待确定。定义BV中厌氧过度生长的特征是粘膜表面的依从性，并且在阴道分泌物中粘液降解酶（例如唾液酸酶）的活性增加。我们证明了timonensis，但没有强烈粘附于阴道和宫颈细胞的水平与阴道G. g。Timonensis基因组独特地编码了大量粘液降解酶，包括四种假定的诱导酶和两个假定的唾液酸酶PTNANH1和PTNANH2。酶测定表明，岩藻糖苷酶和唾液酸酶的活性在结合细胞链球菌和分泌的馏分中明显高于其他阴道厌食症。在感染测定中，蒂莫宁SIS有效去除了来自上皮糖蛋白的岩藻糖和α2,3和α2,6和α2,6-链接的唾液酸部分。重组表达的timonensis nanh1和nanh2从上皮表面切割α2,3和α2,6-连接的唾液酸，而在抑制剂上可以阻止timonensis通过抑制剂来阻断唾液酸。我们的结果强调了了解不同厌氧菌在BV中的作用的重要性。这项研究表明，Timonensis具有不同的毒力相关特性，其中包括初始粘附和在阴道上皮粘膜表面粘蛋白降解的高能力。
使用条件活性 T 细胞接合剂 TAK-186 可使小鼠中 EGFR 阳性的实体肿瘤消退
摘要 背景 尽管 T 细胞接合剂 (TCE) 针对血液系统恶性肿瘤取得了临床成功，但对实体瘤患者实现安全有效的剂量仍然具有挑战性。由于效力，正常组织上靶抗原的低水平表达可能无法容忍。为了克服这个问题，我们设计了一种新型条件活性 TCE 设计，称为 COBRA（条件双特异性重定向激活）。作为前体药物给药，COBRA 可与正常和肿瘤组织上的细胞表面抗原结合，但优先在肿瘤微环境中被激活。 方法 COBRA 被设计为靶向 EGFR、TAK-186。体外评估了预裂解 TAK-186 相对于不可裂解对照的效力。对患有表达一系列 EGFR 水平的已建立实体瘤的小鼠施用单次人类 T 细胞推注，并同时静脉内用 TAK-186 和相关对照治疗。我们评估了完整和裂解的 TAK-186 在血浆和肿瘤中的暴露情况。结果 TAK-186 显示出对表达抗原的肿瘤细胞的强效重定向 T 细胞杀伤力。体内疗效研究表明，已建立的实体肿瘤的消退依赖于肿瘤内的 COBRA 裂解。药代动力学研究表明 TAK-186 在循环中稳定，但一旦被激活就会迅速清除，因为其白蛋白结合半衰期延长域的丧失。结论所展示的研究支持 TAK-186 的进步，并支持寻求更多 COBRA TCE 用于治疗实体肿瘤。
请求有关可再生丙烷生产技术的信息，并使用日期：7/9/2024主题：信息请求（RFI）描述TH
请求有关可再生丙烷生产技术的信息，并使用日期：7/9/2024主题：信息（RFI）说明美国能源部（DOE），能源效率和可再生能源（EERE）生物环境技术办公室（BIOERE）技术办公室（BETO）正在要求有关与Crevertion＆Development和Development of Convertion＆Development和Development＆D）的信息和反馈（REAK）。此RFI的重点是了解可再生丙烷和其他可再生气体中间体的生产和使用供应链。具体来说，DOE想了解研发增加可再生丙烷的生存能力，以追求可持续航空燃料的新生产途径和市政废物的其他高影响力产品；农业残留物；森林资源；以及脂肪，油和油脂。在美国的背景，丙烷消耗平均每天约100万桶，约占总能源消耗的1％。2传统上，丙烷供应链起源于天然气加工副产品或原油炼油副产品。最近，可再生丙烷已成为生物燃料行业的新副产品或产品。例如，在生物脂肪，油和油脂（包括氢酯和脂肪酸（HEFA））的氢化物质中，将丙烷从甘油三酸酯上裂解，丙烷产量为5％，重量为5％。如果碳氢化合物进一步加热以增加可持续的航空燃料产量，则可能还有其他丙烷和其他气体中间体。3其他可再生丙烷和其他可再生气态中间体的生产，利用市政废物，农业残留物和森林资源也可能不在
CRISPR 转录激活因子的特殊调节......
摘要 细胞转录本编码有关细胞身份和疾病状态的重要信息。响应 RNA 生物标志物激活 CRISPR 有可能以时空精度控制 CRISPR 活性。这将能够将 CRISPR 活性限制在表达目标 RNA 生物标志物的特定细胞类型，同时防止其他细胞中出现不必要的活性。在这里，我们提出了一个简单而具体的平台，用于通过工程化脓性链球菌 Cas9 单向导 RNA (sgRNA) 来调节响应 RNA 检测的 CRISPR 活性。sgRNA 被设计成折叠成复杂的二级结构，在基态下抑制其活性。工程化的 sgRNA 在识别互补 RNA 后被激活，从而使 Cas9 能够发挥其功能。我们的方法使 CRISPR 能够在 HEK293T 细胞和斑马鱼胚胎中响应 RNA 检测而激活。迭代 21 设计优化允许开发用于生成能够检测所选 RNA 序列的 sgRNA 22 的计算工具。机制研究表明，工程 23 sgRNA 在 RNA 检测过程中被切割，并且我们确定了受益于 24 化学修饰的关键位置，以提高工程 sgRNA 在体内的稳定性。我们的传感器为使用 CRISPR 26 激活来响应内源性 RNA 生物标志物开发新的研究和治疗应用开辟了新的机会。 27
体外毒理学研究
石棉因其独特特性而被广泛使用。众所周知，接触石棉会严重损害健康，但贵橄榄石仍在使用，因为一些国家认为它毒性较低且不具有生物持久性。本研究旨在探究在石棉纤维（最终浓度为50 μ g/ ml）、长贵橄榄石纤维（CHR-L）和短贵橄榄石纤维（CHR-S）存在的情况下，胎盘组织增殖、分化和细胞死亡背后的细胞过程是否会发生改变。本研究使用BeWo细胞系（一种模拟合体滋养层（STB）——胎盘绒毛外层的体外模型）进行研究。我们的数据表明，所有分析的纤维均不会改变合体滋养层细胞的形成，但所有纤维均会诱导活性氧（ROS）形成并降低细胞增殖。此外，我们还发现，只有CHR-L纤维诱导的纤维能够诱导不可逆的DNA改变，最终导致细胞凋亡。事实上，暴露于CHR-L纤维的BeWo细胞中，裂解的CASP3蛋白（一种细胞凋亡标志物）显著增加。这些数据表明，CHR-L可能诱导胎盘绒毛死亡，从而导致胎盘发育受损。胎盘发育受损是许多妊娠期疾病的根源，例如先兆子痫和宫内生长迟缓。由于这些疾病对胎儿和母亲的生命非常危险，我们建议妇科医生仔细评估母亲的居住区域、工作环境、日常饮食和使用的材料，尽可能避免接触这些纤维。