XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemcompacta
从帕金森氏病到成瘾-Zona incerta
Zona Incerta（Zi）是位于丘脑下方的小型且历史上被忽视的结构，越来越多地因其在各种行为过程中的作用而受到认可。1970年代和1980年代的早期研究探讨了其在摄入行为中的作用，包括饮酒和喂养（综述，请参见Mitrofanis，2005年）（图1A），表明它参与了与食物和水的动机和生存机制。Zi现在被称为异质核，分为四个主要部门：tostral（ZIR），背（ZID），腹侧（ZIV）和尾caudal（ZIC）（Mitrofanis，2005），每个都有独特的神经化学素化。GABA能细胞，白细胞蛋白阳性神经元主要集中在ZIV中，而ZID富含谷氨酸能细胞，ZIR含有多巴胺能神经元（Mitrofanis，Mitrofanis，2005）。最早在60年代（Hyde and Toczek，1962）确定了ZI的运动功能，但由于Zi在帕金森氏病（PD）的背景下进行了研究，重点确实转移到1990年代与运动相关的角色上（Shi等，2024）。引入深脑刺激（DBS）作为PD患者的治疗，丘脑下核（STN）是主要靶标（Benabid等，2009），发现刺激附近的ZI也会显着改善运动症状（Voges等，2002; ossows; ossowska，2020）。这导致了对ZI的新兴趣，使其成为运动障碍疗法的聚光灯。值得注意的是，诸如冷漠之类的动机变化（Czernecki，2005; Ricciardi et al。，2014）提请注意其在动机过程中的潜在作用。因此，其非运动功能，尤其是推动先前表征的摄入行为的潜在奖励过程，受到了较少的关注。然而，PD患者ZI刺激后的非运动效应的报道（尤其是在情绪上）（Stefurak等，2003; Tommasi等，2008）或情感（Burrows等，2012） - 对Zi的角色更广泛。今天，对Zi与奖励和动机有关的行为之间的联系有了新的兴趣。当代地图，监测和操纵神经回路的方法正在改善我们对构成ZI对各种功能的不同子区域和神经元种群的贡献的理解。值得注意的是，Zi与底底nigra pars commanta（SNC）和腹侧对段面积（VTA）具有显着相似之处，尤其是在神经元种群及其行为中的特定参与方面（Mitrofanis，2005年； Margolis和Margolis，2017年）。在与动机有关的病理学（尤其是成瘾的背景下）进行了大量研究，而VTA和SNC最近进行了深入研究，但ZI的这一方面仍然很大程度上没有进行。成瘾是一种慢性精神疾病，尽管对特定行为（例如药物摄入）的控制丧失，尽管后果是负面后果。它涉及寻求，戒断和复发的反复发生的时期，导致螺旋成瘾周期
助理研究员专业：分子生物学
响应标准主题2基因表达调节和核中的干扰RNA应用，主要基因表达控制机制是转录本，主要基于正和阴性调节。最讨论的例子来自乳糖操纵子，其中，根据诱导剂的存在和不存在（乳糖和葡萄糖），基因表达可以被激活或灭活。其他级别的基因表达控制也可以作为转录后，其中考虑了RNA的寿命。翻译，其中考虑了重要区域的可用性，例如SD的可用性；并考虑蛋白质在细胞质（降解）和位置的蛋白质后。在真核生物中，基因表达调节的复杂性主要是由于细胞分区化和基因组组织的复杂性而增加。在这种情况下，核中基因组的三维结构及其压实将是转录本调制的第一步。表观遗传调节也是控制基因表达的重要因素，这是由于组蛋白蛋白的修饰，与DNA分子压实和DNA分子本身的甲基化变化有关。此外，有必要考虑存在染色质改造并标记，无声和绝缘剂。翻译和翻译后控制又与蛋白质的生产有关，其修饰和细胞位置。转录后控制涉及将核心转运到细胞质，合成的RNA分子的正确加工和寿命，即这些分子在细胞质室中的降解以及它们在这种环境中的位置。为例，研究报告了对蛋白质合成开始的重要序列和区域的调节，以及蛋白质降解，细胞位置体征和成分插入，例如蛋白质糖化。RNA干扰（RNAi）是一种双链诱导的基因机制（DSRNA），是一个特定的序列，涉及dsRNA和简单链RNA分子，通常是在dsRNA之后同源的。RNAi沉默分为两个步骤。第一个涉及小siRNA中dsRNA的降解。在第二阶段，siRNA被RNA诱导的沉默复合物（RISC）的蛋白质认识。RISC复合物然后将siRNA的两个链分开，并寻求互补的RNA序列。RISC复合物的核酸酶降低了互补的RNA。参与此过程RNA Dewective聚合酶，Hetecase，netonenocleases和Nuclease dicer。RNAi被发现是植物物种中的自然防御系统。在植物中，RNAi机械的主要靶标是带有RNA基因组的病毒，在繁殖过程中产生DSRNA中间体。RNAi用于基因功能的研究，而无需基因组修饰。RNAi用于基因功能的研究，而无需基因组修饰。目前，已将其应用作为控制病原体和病毒载体的治疗策略。为此，可以产生构成分子（dsRNA）的转基因植物可以触发沉默机制中的第一步。但是，该策略具有其主要缺点，需要DSRNA的本构表达，而在植物物种中，RNAi产生的沉默抑制因子。另一个缺点是，这种控制主要针对具有RNA基因组的病毒，因此可能会受到高突变率的影响。因此，如果将RNAi定向到正在改变的序列，则这种治疗策略不再有用。最后，有必要考虑产生转基因耕地的成本以及在植物物种中获得转基因植物的效率。为了绕过上述瓶颈，研究表明，dsRNA的直接叶片应用，因为这些分子可以通过浮肿和细胞之间系统地传播。随着DSRNA生产成本的降低，这可能是一种更可行的治疗方法。但是，在所有情况下，有必要考虑由于RNA污染环境污染而导致的RNA分子的降解率很高。在动物中，可以使用RNAi阻止外源性或内源基因的表达，例如，用于生产病毒抗性动物，或使用RNAi来增加动物的生长。通过RNAi的遗传修饰通过避免在不必要的地方插入基因插入来比以前的遗传工程方法更安全。
用于高度特异性检测α-突触核蛋白有毒低聚物
神经退行性疾病是全球残疾的主要原因，帕金森氏病（PD）是增长最快的神经系统疾病。在2019年，全球估计表明，有超过850万人患有PD的人。与衰老紧密相连，预计到2040年将翻一番，对整个公共卫生系统和社会造成了很大的压力（https://www.who.int/news-news-roos-rooo m/fact-seets/fact-sheets/fact-sheets/delets/parkinson-disease）。迄今为止，没有血液检查，脑扫描或其他测定方法可以用作PD的确定诊断测试，目前的诊断方法主要依赖于运动症状和神经影像学的专家临床评估[1]。不幸的是，到诊断时，该疾病已经发展到一个相对先进的阶段，在本质中，大约60％的多巴胺能神经元在不可逆地丢失。在此阶段，延迟疾病进展可能为时已晚。因此，迫切需要在早期阶段检测PD的正交分子诊断方法。pd在病理上以蛋白质聚集体在受影响的神经元中的积累，主要由α-突触核蛋白（αS）组成[2，3]。αS的低聚物，而不是神经淀粉样蛋白包含物，被认为是毒性获得的实际致病罪魁祸首，改变了细胞骨架结构，膜通透性，膜流入，钙涌入，活性氧，活性氧，突触触发和神经元兴奋性[4，5]。这导致了与可溶性单体αs不良的交叉反应，这在CSF中的确更为丰富[4，14，15]。有证据表明，与非PD对照相比，PD患者的脑脊液（CSF）中αS低聚物的升高升高，表明它们在该生物FLUID中的水平可以用作PD的生物标志物，为诊断提供了机会[6-8]。然而，我们缺乏对αs低聚物结构的知识，以及它们的短暂性，异位和动态性质，使他们的跟踪和定量成为一项具有挑战性的任务。αs的抗体的产生和使用已成为首选选项，作为诊断和治疗目的的特定元素，例如抑制蛋白质聚集[9]。因此，在早期研究中，CSF中的αS聚集体和其他生物学流体（如血浆或血清）的检测依赖于诸如ELISA [10-12]或CLIA [13]等免疫测定的检测，其抗体通常针对αs s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s。因此，这种方法显示出很大的可变性和有限的可靠性[16]。还采用了一些其他已建立的技术来检测有毒的低聚物，例如免疫组织化学，接近连接测定，基于Luminex的测定法，这也需要抗体[17，18]。同样，最近的策略同样依赖于将可用的抗体纳入具有不同感应构型（光学，电化学等）的不同生物传感器原型中。所有这些最终都可能遭受与使用这些受体相同的缺点。基于DNA的适体[19]最近为αs的低聚形式产生了另一种生物受体[20]，尽管它们也显示出对Aβ1-40低聚物的识别。超敏感蛋白扩增测定法的最新进展，例如蛋白质不满意的环状扩增（PMCA）和实时Qua King诱导的转化率（RT-QUIC），该转化率（RT-QUIC）最初是针对人类疾病疾病的诊断，已显示出可吸引蛋白质聚集的有希望的结果，该蛋白质与患者的识别和分流相关[7] [7] [7] [7] [7]。但是，它们在常规DI不可知论中的临床实施中也表现出重大局限性。首先，不可能知道哪种是在反应中放大的特定αS物种，因此，分子生物标志物在
中脑多巴胺神经元的慢性过度激活导致优先多巴胺神经元变性
摘要帕金森氏病（PD）的特征是黑质（SNC）多巴胺（DA）神经元的死亡，但在其死亡之前的病理生理机制仍然未知。PD中DA神经元的活性可能会改变，但我们对活性的慢性变化是否可能导致退化。为了解决这个问题，我们开发了一种化学遗传（Dreadd）小鼠模型，以长期增加DA神经元的活性，并使用离体电生理学证实了这种增加。DA神经元的慢性过度激活导致在光周期期间运动活性的延长，并在黑暗循环期间减少，这与DA释放和昼夜节律干扰的慢性变化一致。我们还观察到了SNC投影的早期优先退化，从而概括了SNC轴突选择性脆弱性的PD标志和腹侧段面积轴突的比较弹性。接下来是中脑DA神经元的最终丧失。连续的DREADD激活导致基线钙水平持续增加，这支持了在神经变性过程中钙增加的重要作用。最后，来自研究中脑DA神经元和纹状体靶标的无多小鼠的空间转录组学，以及与人类患者样品的交叉验证，提供了对多动症诱导的毒性和PD的潜在机制的见解。因此，我们的结果揭示了SNC DA神经元对增加神经活性的优先脆弱性，并支持增加神经活动在PD驱动变性中的潜在作用。引言帕金森氏病（PD），尼格拉（Nigra）pars commanta（SNC）多巴胺（DA）神经元的丧失导致基底神经节中电路动态的严重破坏。多巴胺损失的补偿涉及在电路中存活的SNC神经元和其他下游神经元的活性变化。的确，在大鼠骨纹状体途径的部分病变之后，存活的SNC DA神经元是多动（1），释放额外的多巴胺（2-5），并减少了多巴胺再摄取（2）。DA神经元的巨大丧失（1、6、7），线粒体复合物I活性的完全丧失以及线粒体PD蛋白PINK1（9）的损失也会导致爆发的爆发增加（10，11）。因此，在广泛的损失或压力的情况下，DA神经元易于改变活性，这可能与电路水平的变化有关。例如，灵长类动物模型的证据表明，在PD中，丘脑下核向SNC发送了谷氨酸能投射的核（12）。虽然系统级变化可能是补偿性的，并且部分恢复了多巴胺水平和整体运动功能，但它们也可能带来不利的后果。此外，包括α-突触核蛋白，LRRK2，Pink1和Parkin在内的关键PD疾病蛋白可以影响神经活动水平（13-18），进一步支持了神经活动变化也可能有助于疾病病理生理学的观念。健康的SNC多巴胺神经元由于其起搏活动，有效的Ca 2+泵送，无髓髓纤维或髓鞘不良的纤维（19、20）和大轴突轴（21），因此具有巨大的能量需求。这一巨大的能量要求可能解释了其内在脆弱性，包括线粒体损伤，包括复杂的I破坏（8、22、23）以及线粒体动力学的障碍（24）和周转率（25）。据估计，线粒体在SNC DA神经元中消耗的氧的一半致力于支持神经元释放和发射器释放（26）。因此，与疾病相关的应激结合在一起，即使是轻微多动症的代谢影响可能会触发或加速SNC DA神经元的变性。支持该假设，抑制STN的兴奋性输入可保护SNC DA神经元从6- OHDA和MPTP毒性（27，28）。