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结合MEK和SRC抑制剂治疗结直肠癌的抑制剂表现出在体外的功效提高，但在体内
转移性结直肠癌（MCRC）是美国癌症死亡的第二大原因。超过50％的致癌驱动器RAS（KRAS或NRA）的MCRC港口突变患者。由于直接瞄准RA的大多数突变是技术上具有挑战性的，因此研究人员专注于目标MEK，这是RAS的下游介质。但是，将MEK作为单药治疗的目标是MCRC患者无效。我们假设将MEK抑制剂与其他药物相结合可以增强MEK靶向MCRC的疗效。无偏见的高通量筛选（HTS）被形成，以识别提高MEK抑制剂功效的药物。使用MEK抑制剂Trametinib用KRAS突变的CRC细胞作为“骨链”，并在美国食品药品监督管理局批准或在临床试验中批准了两个“临床准备就绪”化合物文库。hts表明，SRC抑制剂dasatinib和Trametinib的组合在体外CRC细胞中是协同的（MTT和菌落形成测定）。使用荧光激活的细胞分选，逆相蛋白阵列或蛋白质印迹分析细胞增殖和凋亡的标志物，与多个CRC细胞系中的单个药物相比，当靶向SRC和MEK时，靶向SRC和MEK时，细胞增殖降低和细胞死亡增加。然而，与单独的曲敏替尼相比，与人类使用的剂量相当于人类剂量的小鼠的剂量和剂量的剂量相结合的小鼠抗肿瘤活性，将剂量显着增强了抗肿瘤活性。这些结果强调了使用临床相关剂量作为将体外发现转化为诊所的先决条件进行仔细的临床前验证研究的重要性。
BC Cancer 使用 niLOtinib 治疗慢性粒细胞白血病的方案摘要
资格：• 对 iMAtinib 有耐药性或不耐受的慢性期 CML 患者：o 服用 iMAtinib 3 个月后无完全血液学反应 (CHR) o 服用 iMAtinib 3 个月后缺乏任何细胞遗传学反应 o 服用 iMAtinib 6 个月后缺乏主要细胞遗传学反应 (MCR/1 log 减少 bcr-abl) o 服用 iMAtinib 12 个月后缺乏完全细胞遗传学反应 (CCR/2 log 减少 bcr-abl) o iMAtinib 治疗后细胞遗传学复发（CCR/小于 2 log 或 MCR/小于 1 log 损失或任何 Ph+ 增加大于或等于 30%）o CHR 损失 o 进展为加速期 CML• 对 iMAtinib 有耐药性的加速期 CML 患者。至少使用 iMAtinib 4 周后无血液学反应 (HR) o 使用 iMAtinib 6 个月后缺乏任何细胞遗传学反应 o 在 iMAtinib 治疗期间，白细胞、原始细胞计数、血小板或嗜碱性粒细胞增加超过 50% o 在 iMAtinib 治疗期间从慢性期进展到加速期 • 对 iMAtinib 不耐受的加速期 CML 患者，包括以下患者： o 大于或等于 3 级非血液学毒性，对对症治疗或暂时减量无反应 o 持续时间超过 7 天的 4 级血液学毒性 o 持续、高度症状性的 2 级非血液学毒性 • 对 daSATinib 不耐受的患者（3 级或 4 级非血液学毒性）。注意：不允许在疾病进展期间连续使用达沙替尼和尼洛替尼，除非证实存在特定激酶域突变，导致对一种第二代 TKI 产生耐药性，但对另一种第二代 TKI 仍保持敏感性。• 可与白消安、地塞米松、羟基脲、干扰素、美法仑或泼尼松联合使用
研究论文比较神经母细胞瘤细胞中 RIST 分子靶向方案中的 mTOR 抑制剂雷帕霉素和 Torin-2
复发或难治性高危神经母细胞瘤患者的预后仍然不容乐观，迫切需要新的治疗方案。RIST 治疗方案采用多模式节拍疗法设计，结合分子靶向药物（雷帕霉素和达沙替尼）和化疗主干（伊立替康和替莫唑胺），目前正在 II 期临床试验（NCT01467986）中验证。随着新型、更有效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂的出现，我们期望改进 RIST 联合疗法。通过比较 Torin-1、Torin-2、AZD3147 和 PP242 的 IC 50 值，我们确定只有 Torin-2 抑制了在纳摩尔浓度下测试的所有三种 MycN 扩增神经母细胞瘤细胞系的细胞活力。两种 mTOR 抑制剂的单独治疗诱导了显著的 G 1 细胞周期停滞，与达沙替尼联合治疗降低了细胞周期调节剂细胞周期蛋白 D1 的表达或增加了细胞周期抑制剂 p21 的表达。两种 mTOR 抑制剂的组合指数表明与达沙替尼具有协同作用。有趣的是，与雷帕霉素相比，与 Torin-2 联合治疗可产生更广泛的 mTOR 通路抑制，这表现为 AKT（Thr308、Ser473）、4E-BP（Ser65）和 S6K（Thr389）磷酸化降低。此外，在改良的多模态 RIST 方案中用 Torin-2 替代雷帕霉素可降低细胞活力并诱导细胞凋亡，尽管所用的 Torin-2 药物浓度明显较低。纳摩尔浓度的功效可显著降低与雷帕霉素相关的不必要的免疫抑制。然而，目前我们不能排除 Torin-2 因其在更复杂系统中的效力而增加毒性的可能性。尽管如此，我们的结果表明，在 RIST 方案中加入 Torin-2 作为雷帕霉素的替代品可能是一种有效的选择，可以在复发或治疗难治性高危神经母细胞瘤的前瞻性临床试验中进行评估。
ATP1A1是黑色素瘤治疗的有前途的新靶标，其生理配体Bufalin可以抑制其恢复靶向治疗疗法
使用三种不同模型的黑色素瘤细胞系（CKIT，BRAF或NRA中的突变）实验。与其敏感的对应物相比，我们的发现始终显示出对靶向疗法的耐药性，分别获得靶向疗法的抗性，分别获得了对靶向疗法的耐药性。在mRNA和蛋白质水平上都观察到了这种增加（图2B，C）。此外，发现在Na+/K+-ATPaseαPUMP的同工型中，ATP1A1在敏感和耐药的MM074和HBL细胞系中均具有最高表达，并比较了四个同工型（ATP1A1-4）（ATP1A1-4）（图2D）。值得注意的是，MM161和MM161-R细胞系也表现出高水平的ATP1A3表达。这些结果提供了进一步的证据
药物是导致穿孔性皮肤病的原因
PD 是成人全身性疾病患者中观察到的皮肤病 [1]。虽然 Rapini 在 1989 年提供的分类已被广泛采用，但值得注意的是，PD 的分类仍然是一个需要进一步研究和统一的课题。PD 是一组罕见的疾病，最常与患者的肾脏疾病、糖尿病和代谢综合征有关，但也有药物诱发 PD 的报道。我们是第一个进行文献综述来总结由分子靶向治疗 (MTT) 药物（索拉非尼、尼洛替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、维莫非尼、仑伐替尼、西罗莫司、贝伐单抗、奈昔单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、特雷普利、苯达莫司汀-利妥昔单抗）引起的 PD 的人。MTT 药物是癌症治疗的主要方式之一，它通过抑制细胞生长来阻止癌细胞的生长。
用于治疗阿尔茨海默氏病和痴呆症的抗肿瘤：临床前和观察性研究的证据
图2示意图显示了AD临床前模型中抗塑料神经保护作用的机制。（1）紫杉醇，Peloruside A，Epothilone D和他莫昔芬还原微管稳定性和动态性，从而导致微管功能的恢复。（2）Aβ-靶向药物（Bexarotene，carmustine和imatinib）减轻了β斑块的负担，从而逆转了认知缺陷。（3）自噬诱导剂lonafarnib诱导的Tau病理学的溶酶体清除恢复了认知功能。（4）细胞外Aβ斑块激活神经胶质细胞并诱导衰老的特征。使用鼻溶剂（dasatinib和槲皮素）清除衰老细胞可减少神经炎症，β病理学和认知缺陷。（5）Axitinib调节异常血管生成并纠正脑血管缺陷。（6）HDAC抑制剂伏诺替纳斯特恢复表观遗传平衡并逆转记忆力障碍。（7）Masitinib挽救突触损失可防止认知能力下降。用生物者创建。com。[可以在wileyonlinelibrary.com上查看颜色图]
酪氨酸激酶抑制剂家族的药物家族作为基于计算机和3D-Human血管肺模型研究
COVID-19大流行使世界肆虐，并且疫苗作为预防措施迅速开发出来。 ，但是没有基于目标的治疗，如果感染集合。 Remdesiver和Dexamethasone并非设计用于对抗COVID-19，而是在临床上使用，直到获得了更好的靶向疗法为止。 鉴于这种情况基于这种情况，迫切需要干预疾病途径的疗法。 由于共同19起创世起是由不受控制的炎症/血栓形成驱动的，并且蛋白激酶对于安装这种反应至关重要，因此我们探索是否可以将可用的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用作干预。 我们介绍了四个TKI的; Lapatinib，Dasatinib，Pazopanib和Sitravatinib抑制酪氨酸激酶，但在其化学结构中完全不同。 我们证明了在硅和体外3D-Human血管肺模型中使用的，该模型介绍了抗炎和抗直血性特性，所有四个TKI都在不同程度上活跃。 我们的发现，在化学上具有不同的TKI，它们具有激酶抑制作用，因为共同的作用机理是活跃的，强烈表明它是基于酪氨酸激酶靶向的活性，而不是靶标的任意效应。 我们建议，批准用于人类使用并广泛使用的TKI可以迅速部署为Covid-19的特定目标治疗。。 关键字：COVID-19，酪氨酸激酶，对接，RBD，ACE-2，IL-1β，ELISACOVID-19大流行使世界肆虐，并且疫苗作为预防措施迅速开发出来。，但是没有基于目标的治疗，如果感染集合。Remdesiver和Dexamethasone并非设计用于对抗COVID-19，而是在临床上使用，直到获得了更好的靶向疗法为止。鉴于这种情况基于这种情况，迫切需要干预疾病途径的疗法。由于共同19起创世起是由不受控制的炎症/血栓形成驱动的，并且蛋白激酶对于安装这种反应至关重要，因此我们探索是否可以将可用的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用作干预。我们介绍了四个TKI的; Lapatinib，Dasatinib，Pazopanib和Sitravatinib抑制酪氨酸激酶，但在其化学结构中完全不同。我们证明了在硅和体外3D-Human血管肺模型中使用的，该模型介绍了抗炎和抗直血性特性，所有四个TKI都在不同程度上活跃。我们的发现，在化学上具有不同的TKI，它们具有激酶抑制作用，因为共同的作用机理是活跃的，强烈表明它是基于酪氨酸激酶靶向的活性，而不是靶标的任意效应。我们建议，批准用于人类使用并广泛使用的TKI可以迅速部署为Covid-19的特定目标治疗。关键字：COVID-19，酪氨酸激酶，对接，RBD，ACE-2，IL-1β，ELISA
抑制酪蛋白激酶2诱导酪氨酸激酶抑制剂抗性慢性骨髓性白血病细胞
慢性骨髓性白血病（CML）是一种以BCR-ABL癌基因为特征的髓增生性疾病。尽管用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行了高度治疗，但约有30％的患者对该治疗产生了抵抗力。要改善外部，需要确定新的治疗目标。在这里，我们探索了酪蛋白激酶2（CK2），作为CML治疗的潜在靶标。以前，我们在未反应tkis imatinib和dasatinib的患者中检测到Hsp90β丝氨酸226的磷酸化增加。该位点被CK2磷酸化，这也与CML对伊马替尼的抗性有关。在目前的工作中，我们建立了六个新型的伊马替尼和dasatinib-耐药的CML细胞系，所有这些细胞系都增加了CK2激活。A CK2抑制剂CX-4945，诱导亲本和抗性细胞系中CML细胞的细胞死亡。在某些情况下，CK2抑制也增强了TKI对细胞代谢活性的影响。在健康供体的正常单核血细胞和BCR-ABL负HL60细胞系中未观察到CK2抑制作用。我们的数据表明，即使在具有不同机制的TKI机制的细胞中，CK2激酶也支持CML细胞的生存能力，因此代表了潜在的治疗靶标。
与新型抗癌药物相关的肾毒性 (...
摘要：癌症患者中约 60% 患有肾脏疾病，并且急性肾损伤风险较高。这些患者的肾脏疾病通常与正在进行的肿瘤治疗引起的肾毒性有关。靶向治疗和免疫治疗等新型抗癌治疗策略在许多肿瘤的治疗中具有显著优势。然而，它们的使用与显著的肾毒性有关，这与传统细胞毒性化疗的肾毒性在性质上有所不同，而其潜在机制复杂且尚待明确。肾病学家需要了解一系列此类肾毒性，以便与肿瘤学家有效合作，预防和管理肾脏损害。肾脏不良反应可能包括无症状蛋白尿至肾衰竭，及时识别和及时治疗对于患者的最佳和安全护理至关重要。本文在介绍临床病例之后，讨论了三种新型抗癌药物（阿柏西普、达沙替尼和纳武单抗）的不同肾毒性及其可能的应对措施。
晶圆尺度和通用范德华金属半导体触点
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的高风险亚型经常与异常激活酪氨酸激酶（TKS）有关。这些包括由BCR-ABL驱动的pH+ B-all，以及类似pH的B-all，它带有其他染色体重排和/或基因突变，这些突变激活TK信号传导。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）dasatinib被添加到化学疗法中，作为pH+ B-all的护理标准，并且在临床试验中对TKIS进行了测试，以供PH样B-all。然而，即使在针对驱动癌基因的TKI治疗的细胞中，白血病微环境中的生长因子和营养也可以支持细胞周期和存活。这些刺激在激酶MTOR上汇聚，其升高的活性与预后不良有关。在pH+和pH样B-全部的临床前模型中，mTOR抑制剂强烈增强了TKI的抗白血病效率。尽管在B-all中靶向MTOR的概念性有很强的概念基础，但在临床上测试的第一代MTOR抑制剂（Rapalogs和MTOR激酶抑制剂）尚未显示出明确的治疗窗口。这篇评论的目的是将新的治疗策略引入类似于pH的B-All的管理。我们讨论了靶向MTOR的新方法，以克服先前MTOR抑制剂类别的局限性。一种方法是应用对MTOR复合物-1（MTORC1）选择性的第三代双层抑制剂，并以间歇性给药显示临床前的效率。一种独特的非药物方法是将营养限制用于恶性B-所有细胞中的靶向信号传导和代谢依赖性。这两种新方法可以增强pH样白血病中的TKI效率并提高生存率。